新生儿高胰岛素血症相关基因突变及其功能研究

Congenial hyperinsulinemia (CHI) is a consequence of unregulated insulin secretion by pancreatic ?-cells and is a major cause of hypoglycemic brain injury in neonates. Congenital hyperinsulinemia is mainly caused by mutations in genes ABCC8, KCNJ11, HADH, GLUD1, CGK, HNF4A and UCP2. Previously, we found 3 gene mutations in 37 CHI patients including a c.238T>A missense mutation in HADH gene, a c.3602C>C/A nonsense mutation in ABCC8 gene and a c.396 C>C/G missense mutation in ABCC8 gene. In this study, we intend to further the gene mutation analysise of the 7 candidate genes related to CHI by using Next Generation Sequencing(NGS)based on Ion Torrent.We also intend to reveal the impact to the protein expression and its function of the mutant genes to demonstrate the possible relationship between the genetype and the genotype.

低血糖是新生儿临床常见问题，顽固性低血糖可致神经系统不可逆损伤，危害巨大。高胰岛素血症（CHI）是新生儿顽固性低血糖的最主要原因，在分子遗传学上，已阐明主要7个基因突变，包括ABCC8，KCNJ11， GLUD1，HADH，GCK，HNF4和UCP2基因突变与CHI的发病有关。本研究前期对37例先天性高胰岛素血症患者进行了CHI相关致病基因突变筛查中发现1例未报道HADH c.238T>A纯和错义突变，1例未报道ABCC8 c.3602C>C/A杂合无义突变及1例已报道ABCC8 c.396 C>C/G杂合错义突变，本研究拟在扩大临床样本同时，运用基于Ion Torrent 的二代测序技术对CHI7个相关致病基因进行筛查分析，同时对已发现及可能发现的新发突变进行体外功能验证，探讨基因型和表型之间可能存在的关系。

低血糖是新生儿临床常见问题，顽固性低血糖可致神经系统不可逆损伤，危害巨大。高胰岛素血症（CHI）是新生儿顽固性低血糖的最主要原因，在分子遗传学上，已阐明主要7个基因突变，包括ABCC8，KCNJ11， GLUD1，HADH，GCK，HNF4和UCP2基因突变与CHI的发病有关。本课题组对符合纳入标准的32例先天性高胰岛素血症患儿的血标本提取其基因组DNA；对已知的与先天性高胰岛素血症相关的基因行二代测序做筛查分析。本课题组明确了ABCC8基因突变是主要导致我院先天性高胰岛素血症患儿的主要遗传学病因，且在先天性高胰岛素血症患儿中相关致病基因突变检出率较高，相比其他影像学检测，如正电子发射计算机断层显像（PET）价格昂贵，而且并未开展常规检测，常规的MRI或者CT检测阳性率较低，所以对可疑高胰岛素血症的患儿进行相关基因的突变检测，可以降低一定程度的就医费用，提高诊断阳性率，相关致病基因突变的检出可以从分子水平明确诊断，为临床治疗和遗传咨询提供一定的帮助。.