神经干细胞巢内小胶质细胞对Wnt/β-catenin通路的调节机制及其在多发性硬化发病中的机制研究

Abnormal adult neurogenesis is closely related with a lot neurological diseases and mental illness. Microglial cells have made the most rapid response to pathological micro-environmental among glial cells; microglia in neural stem cell niche has an important regulatory role during adult neurogenesis in disease states.Our study found that the acute inflammatory stimuli can lead to increased expression of Wnt1 within the brain SVZ microglia, thus contributing to Wnt / beta-catenin pathway activation in neural stem / precursor cells within SVZ.We found that the lithium salt, the Wnt / beta-catenin pathway agonist, can significantly promote the nerve function restoration caused by chronic inflammatory demyelinating disease. With preliminary experiment data, We intend to further explore the mechanisms of neurogenesis and myelination of neural stem cells and oligodendrocytes in the adult SVZ when Wnt1 was expressed in actived microglia. We found that Wnt1 was expressed in inflammatory actived microglia cells, which would regulate neural stem cell function. This not only show new molecular mechanism for Immuno-neurologic regulation, provide new molecular targets for the treatment of nervous system demyelinating diseases.

成年神经发生异常与多种神经、精神疾病的发生密切相关。小胶质细胞是对病理微环境改变作出最快速反应的神经胶质细胞；神经干细胞巢内小胶质细胞对疾病状态下成年神经发生过程具有重要的调控作用。我们的研究发现，急性炎症刺激可以导致脑SVZ区小胶质细胞内Wnt1的表达升高，进而促进SVZ区神经干/前体细胞内Wnt/β-catenin通路的激活；Wnt/β-catenin通路的激动剂锂盐可以明显促进慢性炎症性脱髓鞘疾病的神经功能修复。拟在前期实验的基础上，采用形态学和分子细胞生物学的多种实验方法，进一步探索激活小胶质细胞表达的Wnt1对成年SVZ区神经干细胞少突胶质细胞发生和髓鞘化的影响及其相关分子机制，我们关于炎症激活小胶质细胞表达Wnt1并调节神经干细胞功能的新发现，不仅为神经免疫调节提供了新的分子机制，而且为神经系统脱髓鞘损伤疾病的治疗提供新的分子靶点。

在课题资助下，在四年的研究中取得了以下进展。.1. 探讨了在神经发育过程中NMDA受体的作用：(1)研究 NMDA 受体各个亚基对神经元放射状迁移的总体影响;(2)研究 NMDA 受体亚基对迁移过程中各个皮层中的迁移神经元形态的影响。第一部分研究 NMDA受体亚基(NR1、NR2A、NR2B)对神经元准确迁移是否有调控作用。第二部分主要研究了 NR1亚基与 NR2B亚基对神经元的放射状迁移具有延 迟作用的同时对这些迁移神经元的最终命运及形态是否也有某种作用。相关文章发表在BRAIN RES杂志，影响因子2.561。.2. 通过神经遗传学的方法，在临床收集重度抑郁症病人，经过遗传信息学分析，发现了CDH7基因参与汉族人群重度抑郁症。相关文章发表在BEHAV GENET杂志，影响因子3.268。.3. 丁苯酞是临床用于治疗缺血性脑病的常用药物，主要是通过线粒体保护机制，发挥了抗氧化功能和神经细胞保护功能，我们在大鼠心肌梗死模型上研究发现丁苯酞有明显的心脏保护功能，其作用的发挥与抑制GAPDH核转位有关。相关文章发表在ACTA PHYSIOL杂志，影响因子4.066。