基于黄霉素和万古霉素片断的新型抗生素设计、合成及构效分析

本课题通过分析黄霉素和万古霉素的生物作用靶点（转糖基酶）和化学结构特点，提出了它们与靶点的结合方式可能相同的假设。在此基础上，综合两者的重要结构特点，设计出了一类新型的复合抗生素。本课题首先通过各种降解方法获得黄霉素中的重要片段，分析、设计、合成出各种类似结构，再以半合成的手段将这些结构片段引入到万古霉素的特定位置，对万古霉素进行衍生和改造，组建出一个衍生物库。通过对这些新型衍生物的生物活性测试，系统化地建立它们的结构- - 活性关系，并不断优化，以最终获得高活性、低副作用的新型糖肽类抗生素。同时，本课题还将通过研究构效关系，推测这些片段在新型衍生物的生物活性中所起的作用（例如与酶的结合、增加水溶性、降低毒性等），揭示黄霉素的活性片段与其生物靶点（转糖基酶）之间的作用方式，为开发新型的磷酸酯类抗生素提供理论指导。

本课题成功地探索出了一条快速合成万古霉素的新型衍生物的路线，组建了一个小型的化合物库，并对这个化合物库进行了活性筛选，建立了构效关系。同时对其中的活性分子进行了一些cLogp计算和溶解性研究，尝试建立它们的理化性质与离子通道副作用之间的关系。另一方面，本课题对抑制转糖基酶的抗生素黄霉素完成了提取和降解，获得了关键酯链片段。这些工作对于探索万古霉素衍生物和黄霉素衍生物的改良和抑菌机理研究均有着重要的价值。