新型万古霉素衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

Vancomycin is the last line of defense against Gram-positive bacterial infections in the clinic, and its resistant bacteria have caused the death of patients with bacterial infections, posing serious challenges to humans. Therefore, more attention of governments and research institutions have been focused on finding and developing non-drug resistance new antibacterial drugs, and it will be a long-time research goal. In our previous research work, vancomycin derivatives were obtained by modification of amidation of the amino moiety of vancomycin and aminomethylphosphonic acid or the chiral phenethylamine at the resorcinol position in the 7th amino acid, and exhibited good antibacterial activity . Here, based on our preliminary work and the structure-activity relationship, we further design three types of vancomycin derivatives and hope to get new drug candidates with high antibacterial activity and broad spectrum antibacterial.

万古霉素是临床上治疗革兰氏阳性细菌感染的最后一个药物，其耐药菌已经导致了细菌感染患者的死亡，向人类提出了严重的挑战。因此，研究构建新抗菌药物长期以来成为各国政府和研究机构关注的重要问题和研究目标。在前期研究工作中，通过全面筛选新结构的化合物抗菌活性，发现在经过酰胺化结构修饰的万古霉素衍生物的第7位氨基酸中的间苯二酚位置上接上氨甲基膦酸或者是具有手性的苯乙胺，具有良好的抗菌活性，还可从整体上调整其半衰期，改善其药代动力学性质。本研究在前期工作基础上结合万古霉素作用机制，进一步设计了三类新型万古霉素类衍生物，希望研发具有高活性、抗菌谱广的新型万古霉素类化合物。

万古霉素是一种糖肽类抗生素，是临床上治疗细菌感染的最后一道防线，但是近年来由于抗生素的过度使用，细菌耐药性不断增强，使得最后一道防线岌岌可危，因此寻求对耐药菌有强抑制作用的新型糖肽类抗生素具有研究意义和临床价值。本课题基于糖肽类的构效关系，对万古霉素的糖胺部位进行了结构修饰，得到了一系列衍生物，并进行了抗菌活性研究，结果表明当脂肪族碳链长度为7-10个碳时，抗菌活性较好，同时在间苯二酚位置上引入苯乙基氨甲基，增大化合物的极性。在合成目标化合物的过程中发现，万古霉素类衍生物在水和常见有机溶剂中不易溶解，且在反应过程中会产生较多的杂质，我们采用了多种不型填料的色谱柱，对万古霉素衍生物的分离纯化进行研究，得到了适合大量生产的分离纯化方法，在前期实验结果的基础上进一步探索万古霉素类的耐药机制，我们进一步围绕着耐药性产生的关键靶点脂质体II的焦磷酸开展研究，设计合成具有金属阳离子络合能力的多胺修饰的万古霉素衍生物，从理论上丰富了抗生素的内容，为进一步拓展抗耐药菌感染提供了新的思路和方向。