具有逆转肿瘤缺氧微环境和协同抗肿瘤功能的高分子控释系统

The study of biology showed that the tumor microenvironment exhibits hypoxia; The hypoxic microenvironment is not only one of the reasons resulting in tumor progression and metastasis, but also significantly reduces the effect of anti-tumor therapy. Based on this important discovery and the new vision for the anti-tumor treatment of tumor hypoxia microenvironment, the project will develop a new polymeric controlled-release system with which hemoglobin derivatives (HG-Deriv), photodynamic therapy with photosensitizer or/and chemotherapy drugs are incorporated. By the assembly of HG-Deriv single molecular nanoparticles, the hydrophobic anti-tumor substances with quaternary ammonium amphiphilic polymers, a series of polymer micelles are constructed with core-shell-crown structure. The polymeric controlled-release system is stable in blood circulation and specifically releases oxygen and the anti-tumor substances in the tumor tissue and cells triggered by the tumor microenvironment, so as to enhance the antitumor efficacy.

近年来生物学的研究表明：肿瘤微环境表现为缺氧常态。这种缺氧微环境不仅是造成肿瘤恶化与转移的重要原因之一，同时也显著降低了很多抗肿瘤治疗的效果。根据这一重要发现，基于针对肿瘤缺氧微环境的抗肿瘤治疗的新设想，本项目将开展一类可共负载血红蛋白衍生物（HG-Deriv）、光动力疗法用光敏剂或/和化疗药物- - 即具有高效携氧和包载抗肿瘤物质功能的高分子控释载体系统的研究。通过HG-Deriv单分子纳米颗粒、疏水性抗肿瘤物质与季胺化两亲性高分子胶束之间的组装，构造出一类在血液循环中稳定、在肿瘤微环境触发下可解组装的核-壳-冠胶束控释系统。该系统可以特异性将氧气传输至肿瘤组织，从而有效干预肿瘤缺氧微环境，抑制肿瘤的生长与转移；同时进一步协同肿瘤放疗、光化学疗法，或化疗等方法，达到提高抗肿瘤疗效的目的。

肿瘤的缺氧微环境不仅是造成肿瘤恶化和转移的主要原因，而且还会显著降低化疗、放疗、光动力疗法等多种抗肿瘤治疗的效果。基于这一重要的肿瘤生物学的研究成果， 本项目开展了四类具有多重功效的血红蛋白类人工氧载体的研究：含氨基的聚乙二醇-b-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯两亲性载体系统；温敏型葡聚糖基血红蛋白类氧载体系统；具有肿瘤靶向性的血红蛋白类氧载体系统和共负载光敏剂的血红蛋白氧载体系统。其中，通过引入咪唑单元，得到对血红蛋白包载率达32.4%，明显高于目前报道的血红蛋白包封率的两亲性载体系统。研究发现，高接枝度的温敏型氧载体具有较高的氧结合速率和抗氧化能力，包载在载体中的血红蛋白比纯血红蛋白具有更长的半衰期和更小的自动氧化速率，载体系统为血红蛋白提供了较好的保护作用，增强了其在空气中的稳定性。针对肿瘤细胞表面异常高表达葡萄糖转运蛋白-1的特性，开展了一种含糖的具有肿瘤靶向性的血红蛋白氧载体系统。研究发现，该载体系统对表面过表达葡萄糖转运蛋白-1的Hela细胞具有更强的亲和力，能够克服静电排斥作用，内化进入细胞质和细胞核中。本项目系统地探索了集靶向、抑制肿瘤乏氧状态、药物治疗为一体的新型抗肿瘤策略。