具有核-壳-冠结构和多信号响应转变尺寸和表面特性功能的抗肿瘤药物载体系统

The results of the multidisciplinary research of molecular biology, tumor cytology and pharmacology revealed that the nature of antitumor drug carriers, especially the size and surface characteristics significantly affect the blood circulation time, penetration in tumor tissue and tumor endocytosis of the carriers. The optimum size and surface characteristics of the carriers should be different because of the transport compartments in vivo are not identical. Based on the results, as well as the challenges the carrier of anti-tumor medicine are facing, the applicant proposes to construct the antitumor carriers with multi-hierarchy, multi-physiological signal responses and high drug loading capacity through multi-layer coaxial electrospray method; to explore the relationship between the chemical structure of the polymers, their solution properties, electrospraying parameters and the construction of the carriers with the structure of core-shell-corona; to investigate the properties of blood circulation, responsive and sequential unshelling, accumulation in tumor tissue and cell internalization behavior, releasing profiles and cytotoxicity characteristics of the carriers. Through the deep and systematic study, we will develop a novel antitumor drug carrier system with the functions of changing the size and the surface characteristics in response to the physiological signals at different transport compartments in vivo. The carriers can overcome the biological barriers, target the drugs to the tumor site and cells, and finally kill the tumor cells.

分子生物学、肿瘤细胞学和药物学等多学科研究结果揭示：抗肿瘤药物载体的性质，特别是尺寸与表面特性对其血液循环时间、在肿瘤组织中的渗透扩散，以及肿瘤细胞内吞作用等均有显著影响；不同的体内转运隔室所对应的载体最佳尺寸与表面特点各不相同。基于该研究成果，以及目前抗肿瘤药物载体存在的问题，本申请提出：通过多层同轴电喷，构建一类具有多层次结构、多信号响应和高容量负载抗肿瘤药物的传输载体。探索载体高分子的结构、溶液性质、电喷工艺及参数等因素与具有"核-壳-冠"结构的载体系统构建间的关系，研究载药系统的血液循环、响应性程序脱壳、在肿瘤组织富集与细胞内化行为、抗肿抗肿瘤药物释放和细胞毒性等特性。实现载体系统能根据对应的转运隔室的特点，变换其尺寸与表面特性，从而克服重重转运屏障，将抗肿瘤药物传递至肿瘤细胞内，最大限度地提高载药系统的肿瘤靶向效率，改善抗肿瘤药物的治疗效果。

理想的纳米药物控释系统能有效克服药物载体系统在传输过程中的不同的生物屏障，将抗肿瘤药物准确地传输到肿瘤细胞内，从而减小传统化疗药物的毒副作用，提高肿瘤的治疗效果。. 本项目探索了利用静电喷雾技术构建集多重功效于一体、能程序性响应传输过程中不同体内转运隔室的生理信号、表达相应功效的载体，以期能满足药物传输过程中不同体内转运隔室对载体的不同要求，进而提高抗肿瘤药物的传输效率。.首先研究了单轴静电喷雾法制备具有pH和氧化还原双重刺激响应性的纳米凝胶。结果显示，该载体具有良好的生物相容性，通过静电喷雾技术，可以简单高效的制备纳米凝胶。研究结果显示，该纳米凝胶具有pH和氧化还原双重刺激响应性。. 同时开展了同轴电喷壳层插入策略制备具有核壳结构的PCL/PEG纳米颗粒。通过系统研究发现，改变聚合物浓度、进样速度等参数很难使电喷颗粒的尺寸从微米级下探到100 nm以下。通过壳层插入的方法实现聚合物纳米颗粒从单层向稳定的核/壳双层结构的转变。将壳层纯溶剂TFE用PEG/TFE溶液代换，PCL/TFE溶液作为核层，同轴电喷产生具有核壳结构的微球。. 进一步，通过三轴电喷构建了具有核-壳-冠结构和多信号响应转变尺寸功能的抗肿瘤药物载体系统。研究结果表明，载体系统的PEG冠层在水中被快速脱去，使载体颗粒的尺寸从微米级变为纳米级，同时部分PEG插入壳层形成PEG化的表面，从而可实现载体系统在血液中长循环，有利于通过EPR效应富集到肿瘤组织。随后，载体微粒的壳层能够被金属基质蛋白酶降解，使载体系统的尺寸进一步减小，有助于富集到肿瘤组织部位的载体进一步渗透进入肿瘤组织的深处。最终，脱除冠层、壳层的载体颗粒被高浓度的还原剂快速完全降解。结果表明，载体颗粒能够快速的被肿瘤细胞摄取，在肿瘤细胞内能快速地释放出抗肿瘤药物。. 本项目的研究为构建抗肿瘤药物载体提出一个新思路：通过多轴电喷系统，将具有不同功能的生物材料排列组合，构建具有多层次的载体系统。上述策略具有较好的实施性，有潜在的应用前景。