具有多模成像功能的高强度聚焦超声控制稀土上转换药物智能控释系统的构建及其靶向协同抗肿瘤活性研究

Despite remarkable advances in modern medical sciences, cancer remains a serious threat for the health and life of human worldwide. Design and develop multifunctional nanomaterials is potential for realizing early diagnosis and treatment of cancer. Lanthanide-doped upconversion nanoparticles have attracted a tremendous amount of attention in the field of multimodality imaging and highly effective therapy. This project will aim at design and construction of high intensity focused ultrasound (HIFU) controlled drug release systems based on upconversion nanocarriers. Adjusting the type and concentration of doping rare earth ions, we can obtain multimodality imaging. After modifying the upconversion nanocarriers with targeted molecules and thermosensitive polymer, the anticancer drugs could be releases at fixed time and place controlled by HIFU. Moreover, we find that HIFU can induce the synergistic effect for killing cancer cells in vitro and in vivo. Based on the obtained experimental results, we will further clarify the synergistic effect mechanism. Our project explores a new avenue to design and construct highly efficient upconversion theranostic agent, which may provide a scientific basis for its application in clinic in the future.

尽管现代医学飞速发展，癌症依旧严重威胁着人类的健康和生命。设计和开发多功能的纳米复合物是实现癌症的早期诊断和治疗的一个新途径。稀土上转换纳米材料(UCNPs)作为一种新型的多功能纳米复合物，在肿瘤的多模式影像诊断和高效治疗的应用基础研究中倍受关注。本项目拟设计构建具有多模成像功能的高强度聚焦超声(HIFU)控制稀土上转换药物智能控释系统，通过简单的调节稀土元素掺杂的种类和浓度，实现单一组份的多功能成像；通过引入靶向的分子和温敏聚合物分子，在高强度聚焦超声控制下实现抗癌药物的定点、定时、定量释放；利用高强度聚焦超声热疗和化学治疗的协同作用，实现低功率、低剂量药物对多种癌细胞的协同杀伤作用，深入探讨HIFU治疗、化疗、两种治疗方式协同治疗的抗肿瘤活性，以及协同治疗作用的机制，为稀土上转换发光纳米材料作为诊疗一体的试剂最终应用于临床提供科学依据。

稀土上转换发光纳米材料作为一类新颖的无机发光纳米材料，以其独特的优势在癌症诊断和治疗的应用和基础研究中备受关注。其不但可以实现多模态的成像，如上转换荧光成像、磁共振成像、计算断层扫描成像等，为肿瘤的诊断提供更加全面的信息，而且可以引入多种治疗模式，实现对肿瘤的诊断与治疗一体化。然而，由于治疗过程不可控，如化疗药物释放不可控等，导致对正常组织的毒副作用大，治疗效果不理想。大量研究表明，构建刺激-响应型的稀土上转换纳米诊疗体系可以提高治疗效果并降低毒副作用。而利用近红外光、高强度聚焦超声(HIFU) 等刺激源还可以实现多种疗法的协同治疗，大幅提高治疗效果。. 本项目立足于设计构建刺激-响应型稀土上转换纳米诊疗剂，通过简单的调节稀土元素掺杂的种类和浓度，实现单一组份的多功能成像；通过引入靶向的分子、不同的响应组分、刺激源和治疗模式，实现定点、定时的可控治疗。在本项目执行这三年时间中，我们紧紧围绕这一研究中心，开展了系统的研究工作，开发了一系列性能优异、具有潜在应用前景的稀土上转换纳米诊疗剂，并初步探索了其在肿瘤诊断与治疗中的应用。同时，我们将该合成和结构设计策略推广至磁性纳米材料体系，制备了系列多功能的纳米诊疗体系，并深入研究了其成像和抗肿瘤活性。取得的创新性研究成果主要包括：(1)Nd3+敏化稀土上转换发光纳米诊疗体系的构建；(2)多功能磁性纳米诊疗体系的构建；(3)近红外二区光激活的多功能纳米诊疗剂的构建。项目执行期间共发表SCI收录学术论文7篇，分别发表在Angew. Chem. Inter. Ed., ACS Nano, Chem. Sci.和Small等国际高水平化学专业期刊，培养博士研究生和硕士研究生各两名，受邀参加全国会议并作邀请报告和口头报告各一次。