自主神经兴奋性调节对重症急性胰腺炎早期炎症反应和器官功能的影响

重症急性胰腺炎(SAP)早期的过度炎症反应是治疗的关键难点，近年脓毒症相关研究发现，应激炎症反应往往伴随交感神经高兴奋，调节自主神经兴奋度可降低炎症反应、减轻器官功能损害。但目前尚不清楚SAP早期的过度炎症反应是否与自主神经兴奋性有关，相关研究尚属空白。因此，我们假设在SAP早期存在交感神经的高兴奋，并加重了炎症反应和器官损伤，通过调节自主神经兴奋性有可能降低过度的全身炎症反应，减轻器官功能损害。本研究以SAP大鼠为模型，①通过电生理等手段检测SAP状态下交感神经的兴奋性，明确SAP时是否存在交感神经高兴奋状态；②比较观察正常大鼠SAP模型、颈交感神经节切除大鼠SAP模型、迷走神经切断大鼠SAP模型的全身炎症免疫状况和脏器功能损害情况，明确自主神经兴奋性与过度炎症反应的关系；③探索降低交感兴奋性（β-肾上腺素受体阻滞剂）和刺激迷走神经兴奋性（Ghrelin）对炎症反应和器官功能的影响。

重症急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）早期过度炎症反应是器官功能损害和死亡的主要原因，控制过度炎症反应是早期治疗的关键难点。研究发现，损伤应激常伴随着交感神经兴奋性异常增高，应用β1受体阻滞剂降低交感神经兴奋性可显著改善脓毒症患者生存。本研究假设SAP早期存在交感神经兴奋性增高，调节自主神经的兴奋性可改善SAP炎症反应和器官功能损害。开展临床研究和系列动物实验，获得以下结论： . 1、41名SAP患者的交感神经兴奋性增加，迷走神经兴奋性减弱，并与炎症程度、病情严重度及预后密切相关。. 2、 SAP大鼠模型的交感神经呈高兴奋状态，并与儿茶酚胺浓度和炎症因子变化趋势一致。. 3、SAP大鼠模型中应用β1受体阻滞剂艾司洛尔科降低交感兴奋性，可有效改善氧合、组织灌注，减轻肺水肿，降低胰腺、肾功能损伤，减轻炎症反应。机制研究发现，艾司洛尔可降低SAP胰腺以及肺组织中IL-22 RA1和STAT3的表达水平。 . 4、左侧颈迷走神经切断（VGX）的SAP大鼠中TNF、IL-1和IL-6等水平显著增加，提示迷走神经兴奋性与SAP炎症免疫反应密切相关。. 5、在SAP大鼠模型中，α7nAChR激动剂尼古丁刺激迷走神经，可减轻炎症反应和肺、肝、肾器官损伤。其机理可能与上调外周血T淋巴细胞表达FOXP3和CTLA-4有关。. 上述证实，交感/迷走神经参与了SAP炎症反应和器官功能损伤，提示了SAP早期自主神经对炎症免疫反应的调节作用，为控制过度炎症反应的提供了重要的治疗靶点，为进一步的研究奠定了重要基础。. ①本项目迄今发表论文14篇，其中一篇2015年发表后其引用率已高达15次，得到广泛关注；②先后举办3期全国SAP研讨会和培训班，多次做大会主题报告和研究报告，推广最新的研究成果；③培养7名博士研究生和3名硕士研究生；④通过江苏电视台城市频道、江苏人民广播电台“名医坐堂”和“好大夫网”等进行科普宣传。⑤项目资助期间，项目负责人入选长江学者特聘教授和军队高层次创新型人才计划。.当前调节交感神经兴奋性控制过度炎症反应的理念已被临床医生广泛接受，初步临床观察发现，新型镇静剂“右美托咪啶”有较好的降低交感兴奋性作用，我们已申请大型多中心RCT研究，证实右美托咪啶预防重症急性胰腺炎早期器官功能衰竭中的作用。