自发性高甘油三酯急性胰腺炎大鼠模型的建立及应用

Hypertriglyceridemic acute pancreatitis (HTGP) is a critical deaease, the incidence rises constantly. However, the pathogenesis is still unclear, and progress slowly.The current HTGP models have plenties of disaddvantage, limited increased serum level of triglyceride, highly fluctuated, drug inducted. These animal models are much different from clinical HTGP diseases. This proiect leadly adopted GPIHBP1 gene knock-out rat models to establish spontaneousl HTGP rat models. ①establish and observe GPIHBP1 gene knock-out hypertriglyceridemia rat models; ②observing the injury of severe hypertriglyceridemia on pancreas; ③high fat and protein feed to establish HTGP models, and finally to establish the standard procedure of controllable spontaneous HTGP models; ④comparing with classic models of acute pancreatitis，to ascertain the biological characteristics; ⑤using technology of metabonomics, building the characteristic metabolic fingerprinting database of HTGP standard animal models, and searthing key biomarkers；⑥applying the HTGP models to verify the function of aspirin and low molecular weight heparin in HTGP prevention and cure. This project purposes to be a platform for researches about pathogenesis, pathophysiology, and pharmacological assessment, for more resonable strategies of prophylaxis and treatments. This programe will promote the progress of HTGP from the perspective of translational medicine.

高甘油三酯急性胰腺炎（HTGP）发病率逐年增加，发病机理和防治研究进展缓慢。目前使用的HTGP动物模型甘油三酯水平升幅有限、且波动大，需同时使用药物诱导，无法区分是高脂还是药物的作用，与临床HTGP差异很大。本项目率先制作GPIHBP1基因敲除重度高甘油三酯大鼠模型，在此基础上建立自发性HTGP动物模型：①建立并鉴定GPIHBP1基因敲除大鼠重度高甘油三酯模型；②观察重度高甘油三酯对胰腺的损害；③利用高脂和高蛋白饲料诱导自发性HTGP，建立可控的自发性HTGP大鼠模型；④系统比较自发性HTGP模型与其他急性胰腺炎模型的差异，确定模型生物学特性；⑤建立模型血、尿和组织的特征性代谢组指纹谱，筛选相关生物标记物；⑥应用该模型验证阿司匹林和低分子肝素防治HTGP的作用。本课题为HTGP发病机理研究、防治手段筛选和药物评价等提供模式动物平台，具有重要的科学研究和转化医学意义。

高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia, HTG）是导致急性胰腺炎的重要原因之一。由于缺乏典型高甘油三酯急性胰腺炎（hypertriglyceridemia acute pancreatitis, HTGAP）动物模型，当前针对HTGAP的机理研究进展缓慢，并缺乏特异性的预防与治疗方法。本项目率先制作GPIHBP1基因敲除重度高甘油三酯大鼠模型，在此基础上建立自发性HTGAP动物模型,系统阐述了HTGAP的生物学特性，开展临床研究和系列动物实验，获得以下结论：.1、成功构建GPIHBP1-/-大鼠重度HTG模型，其具有极重度高甘油三酯血症表型。.2、动物实验证实GPIHBP1基因敲除纯合子大鼠可自发胰腺炎和胰腺组织纤维化，并且胰腺组织损伤程度与年龄和血浆TG水平呈正相关。其发病机制腺泡细胞的凋亡和胰腺组织的炎症反应有关。.3、高脂饮食喂饲GPIHBP1-/-大鼠可诱导建立稳定的自发HTGAP动物模型。胰腺组织病理显示14天出现广泛的腹腔粘连和包裹性积液，28天时胰腺组织明显萎缩，胰胆管明显扩张，几无明确的腺泡细胞结构。.4、应用泊洛沙姆建立严重高甘油三酯血症基础上联合使用雨蛙素建立一种新型HTGAP动物模型，结合GPIHBP1基因敲除模型，研究发现高甘油三酯血症不仅增加了AP的严重性，同时增加了AP的易感性。.5、应用两种HTGAP动物模型，首次发现高甘油三酯血症显著延迟了急性炎症损伤后胰腺组织的修复。.6、研究证实使用临床常用的降脂药物—非诺贝特行早期强化降脂治疗可以改善HTGAP动物胰腺组织的修复。.7、应用两种HTGAP动物模型发现，严重高甘油三酯加重急性胰腺炎相关肺损伤,其机制与肺上皮细胞焦亡有关。.GPIHBP1基因敲除大鼠模型为国际上第一个高甘油三脂血症大鼠模型，采用高脂饮食诱导建立稳定可控的自发HTGAP大鼠模型，是真正意义上由重度高甘油三酯血症所致的急性胰腺炎动物模型。在此基础上，本研究首次完整证实HTG增加AP易感性，加重AP严重程度，HTG延缓AP后胰腺组织修复的HTGAP病理生理过程。同时在国际上首次证实，使用非诺贝特早期强化降脂治疗有助于促进HTGAP后胰腺组织修复，为HTGAP的治疗提供了新的理念。相关实验成果在消化病领域顶级杂志《GUT》上发表，IF：17.943，引起广泛关注。