TNF-α/NF-κB炎性通路的微小RNA调控网络及其分子机制

核转录因子NF-κB（Nuclear factor-κB）最先从免疫系统被发现，NF-κB信号通路可以被很多炎症因子如TNF-α和IL-1以及某些细菌的代谢产物如LPS等激活。NF-κB作为一个关键的转录因子调控着许多基因的表达，参与了多种生物学功能，如免疫应答、炎症反应以及细胞增殖和凋亡等。近年的研究发现NF-κB是联系炎症和肿瘤的一个重要因子，被认为是癌症治疗的一个重要靶点。最新研究显示microRNA可直接或间接参与调控NF-κB信号通路。本研究旨在系统性地探索人类约1000个microRNA在NF-κB信号通路中的作用，及其在非可控性炎症向肿瘤恶性转化的过程中所扮演的角色，发现新的非可控性炎症恶性转化的调控网络，可为炎性相关肿瘤治疗提供新的靶点及干预策略，具有良好的应用前景。

核转录因子NF-κB（Nuclear factor-κB）最先从免疫系统被发现。NF-κB作为一个关键的转录因子调控着许多基因的表达，参与了多种生物学功能，如免疫应答、炎症反应以及细胞增殖和凋亡等。近年的研究发现NF-κB是联系炎症和肿瘤的一个重要因子，被认为是癌症治疗的一个重要靶点。最新研究显示microRNA(miRNAs)可直接或间接参与调控NF-κB信号通路。.本研究采用含NF-κB报告基因的细胞模型对870个已知的miRNA模拟物（mimic）进行筛选，发现29个miRNA分子对NF-κB炎症信号通路具有抑制作用，包括已报道的miR-146，miR-29，miR-155等；通过miRNA靶基因预测软件预测候选miRNA在经典的NF-κB信号通路中可能作用的靶基因（18个基因），结合双荧光素酶筛选，并通过real time PCR和western blot方法分别在mRNA和蛋白水平进行验证，确定对经典NF-κB炎症信号通路具有直接调节作用的一些miRNA分子，建立了miRNA对NF-κB炎症信号通路的调控网络；进一步研究发现miR-15家族（含miR-15a，miR-15b，miR-16，miR-195及 miR-497）可直接靶向IKKα与TAB3而抑制NF-κB活性；miR-195在肝癌、肠癌及胃癌中表达下调，抑制癌细胞生长与转移；miR-195可通过靶向IKKα 与TAB3而抑制NF-κB下游系列炎性因子的表达，在炎症相关肿瘤发生与进展中发挥重要作用。