过渡金属催化碳氢活化合成哒嗪酮化合物

哒嗪酮类化合物具有良好的生物活性, 对于研发具有我国自主知识产权的小分子药物/先导化合物具有重要意义。目前已知的合成方法选择性和适应性有限，并且要求使用强烈的反应条件以及高毒性、高腐蚀性的试剂，不符合社会对于绿色合成的需求。本课题计划研究过渡金属催化合成哒嗪酮化合物的化学转化过程，发展绿色高效的杂环合成工艺。利用哒嗪酮化合物与过渡金属之间独特的相互作用，实现选择性的C-H键活化过程，在切断C-H键后重新组合成键，从而得到具有多样化复杂结构的哒嗪酮衍生物。本课题将围绕发展Pd、Rh、Ir和Ru催化的原子经济性官能化反应为核心研究，例如取代反应、偶联反应及其它新颖反应。同时，研究过渡金属催化杂环碳氢键活化反应的反应机理和动力学历程，并对此类反应的选择性和适应性进行深入探讨。本研究有望为发展新型哒嗪酮先导化合物提供物质基础，并且进一步发展对于过渡金属催化和有机合成等相关学科的理论认识。

哒嗪酮类化合物是一类具有良好生物活性的杂环化合物, 在农药、医药等研究领域中广泛应用。临床研究表明，哒嗪酮类化合物可以作为钙增敏剂用于治疗心功能障碍和心衰竭的强心药, 另外在抗血小板聚集、降压以及抗炎、抗休克、抗惊厥等方面也有一定疗效。此外，多取代的哒嗪酮类化合物已经被报道作为G蛋白偶联受体调制剂、离子通道抑制剂、酶抑制剂、抗丙型肝炎病毒试剂及抗耐药性结核病试剂等，并且对于具有耐药性的癌细胞有显著的抑制作用。因此，研究和发展哒嗪酮类化合物的合成技术用以获得创新性的杂环结构作为核心片段，对于小分子药物或先导化合物的设计和发展具有重要意义.本课题利用杂环化合物与过渡金属之间独特的相互作用，预计可以实现选择性的C-H键活化过程，切断C-H键后重新组合成键，从而得到哒嗪酮化合物的衍生物。本课题围绕发展过渡金属催化3-哒嗪酮类化合物的原子经济性的官能化反应为核心研究，探索取代反应，偶联反应，加成反应，关环反应与其它新颖反应。具体研究进展如下：.(1)我们首先实现了3-哒嗪酮化合物的碳氢活化以及分子内的官能化反应。经过对催化体系以及反应条件优化后 （最优条件为“5% Pd(OAc)2 配体为dppf，碱为CsPiv，以DMF为溶剂，加热100 oC 24小时），中利用过渡金属Pd催化选择性地切断3-哒嗪酮化合物的6位碳氢键，所获得的关键中间物种在合适的条件下与分子内邻近的芳香环关环，从而实现直接官能化反应，以获得具有丰富官能团的哒嗪酮分子。我们发现这个反应可以使用各种不同的底物，包括富电和缺电的底物。然而，通常富电的底物产率较高，缺电的底物产率低一些。关于这一部分的工作正在组这和整理过程中，希望近期内可结束并投稿通信类文章 （图a）。.（2）把这类反应拓展到氮/硫哒嗪酮化合物环化反应的工作没有获得合适的结果,反应产率很低(图b)。.（3）同时我们还研究了含卤素的碳氢活化反应（图c）,尽管反应产物已经被色谱/质谱观察到，然而优化条件的努力并没有取得理想的成果。