过渡金属催化的中环酮C-C单键的选择性活化：中环化合物的高效合成

C–C Single bonds are ubiquitous in organic molecules. The activation and reorganization of these bonds would avoid or eliminate the preactivation of starting materials that are usually required in the conventional synthetic methods, and is thus atom- and step-economical. Moreover, this strategy would realize the tailoring of molecular skeletons and afford compounds that are not easy to get access to by traditional methods. Unfortunately, the activation of C–C single bonds has always been a challenging project in the field of organic chemistry due to the inherent stability. In recent years, many transition-metal-catalyzed C–C single bond cleavage reactions have been reported in the literature through continuous efforts of chemists. However, most of these transformations are limited to the strained three- and four-membered rings and the C–C bond activation of medium-sized rings remains largely unexplored. Given the importance of medium rings in natural products, biologically active molecules and pharmaceuticals, this proposal would investigate the transition-metal-catalyzed cleavage and reorganization of C–C single bonds of medium-sized cyclic ketones. The oxidative addition of transition metals to the carbonyl–Cα bonds would lead to the activation of C–C single bonds, and the resulting organometallic intermediates would then undergo a variety of transformations including decarbonylation, decarbonylative coupling and direct coupling reactions. Consequently, diverse medium-sized-ring compounds could be synthesized from a single medium ring.

C–C单键广泛存在于有机分子中，如能将其断裂转化，不但可以避免或减少传统合成方法中原料的预活化过程，非常地原子经济和步骤经济，而且可以实现对分子骨架的裁剪，获得传统方法难以合成的化合物。但是由于C–C单键的稳定性较高，其活化一直都是有机化学领域非常具有挑战性的课题。近年来，经过化学家们的不断努力，多种过渡金属催化的C–C单键断裂反应见诸报道。但是目前的研究主要局限于具有较大张力的三、四元环化合物，而中环化合物C–C单键活化的研究非常少见。考虑到中环化合物在天然产物、生物活性分子及药物分子中的重要意义，本申请拟开展过渡金属催化的中环酮C–C单键的断裂重组反应研究。通过中环酮羰基α-C–C键与金属的氧化加成实现C–C单键的活化，生成的有机金属中间体可以继续发生脱羰、脱羰偶联或者直接偶联等多种转化，从而实现从同一个中环底物出发，快速衍生出结构多样的其它中环化合物。

中环化合物（7-12元环）广泛存在于天然产物和生物活性分子中，其合成一直是有机化学领域的热点及难点。发展新的方法实现该类化合物的高效合成，对于丰富中环化合物的分子库，从而发现基于中环结构的新药分子具有重要意义。本项目旨在通过中环酮C–C键的活化及随后与不饱和结构单元及卡宾、氮宾等的偶联反应高效构筑具有更大环系的中环化合物，并揭示出C–C单键选择性活化过程中的一些基本规律，归纳出促进应顺利发生的一些控制性因素。但遗憾的是，经过大量的探索，中环化合物C–C键的活化反应均以失败告终。随后我们调整了策略，尝试利用小环化合物的β-C消除反应来实现中环化合物的高效合成。最终经过底物的巧妙设计和反应条件的筛选，实现了Rh催化的含有1,1-二取代烯烃结构单元的苯并环丁烯醇（其中双键上的一个取代基为苯基）的β-C消除/1,4-H迁移/环化串联反应，高效合成了二苯并环庚醇。在对上述反应进行研究的过程中，我们还对苯并环丁烯醇/酮的其它C–C键官能化反应进行了探索，实现了烯基取代的苯并环丁烯醇在Rh催化下的C–C键断裂/分子内（间）氢转移反应、C–C键断裂/分子内环化反应和在Pd催化下的连续C–C/C–O/C–H键活化串联反应。另外，我们还实现了Rh催化的炔基取代的苯并环丁烯醇的C–C键断裂/分子内环化及随后Lewis酸促进的脱水反应，并通过与Fe催化的C–O键的还原氢化反应相结合，解决了分子间反应中炔烃的区域选择性控制困难的问题。最后，我们还发现封闭策略可以有效调控苯并环丁烯酮C–C键活化的区域选择性，通过在苯并环丁烯酮的C3位引入取代基，可以将反应的区域选择性从常规的C1–C2键调整至C1–C8键。这些工作的开展为我们进一步研究C–C键的选择性官能化及中环化合物的合成打下了坚实的基础。