基于斑块局部微环境调控的天麻有效成分组合抗动脉粥样硬化作用及机制研究

Atherosclerosis (AS) is the common pathology foundation of many cardiovascular and cerebrovascular diseases. The pathogenesis of AS is complex, which involved the whole vascular pathological changes. Recent research results suggest that excessive platelet activation runs through the whole course of plaque formation and development. Anti-platelet therapy has become an important strategy in AS treatment. We isolated a group of phenolic compounds from Gastrodia elata Blume of Zhaotong in previous study（EPCG）, and screened four compounds which had significant anti-platelet effect from it. We demonstrated the anti-cerebral ischemia injury and ant-inflammatory effect of part component. So we suggest that the four compounds may have a potential anti-atherosclerosis effect. In this study, based on preliminary studies, we will screen the effective component combination of the four compounds which has the best ratio on the effect of anti-platelet by uniform design method. And take example by network pharmacology to study the effect and mechanism of it on anti-atherosclerosis from inhibit platelet CD40-CD40L expression，P-selectin expression and VSMC proliferation by. This study may provide a new target to find drug for AS based on platelet regulation. And can provide strong scientific support for the further development of Gastrodia of Zhaotong.

动脉粥样硬化（AS）是众多心脑血管疾病共同的病理学基础，其发病机制复杂，涉及全血管生物学病理改变。近年来的研究提示，血小板过度激活贯穿于AS斑块形成和发展的整个过程，抗血小板治疗已成为AS治疗的重要策略。我们前期的研究从云南昭通天麻中分离得到一组酚性成分（EPCG），并从EPCG中通过活性筛选得到4个具有显著抗血小板活性的化学成分，初步研究证实部分成分还具有抗脑缺血损伤及抗炎等活性，故推测这4个成分可能具有潜在抗AS作用。本研究在前期研究基础上，首次采用均匀设计结合活性筛选方法确定天麻4个成分抗血小板活性组合，并借鉴网络药理学研究方法，以血小板为调节信号节点中心，从抑制血小板CD40-CD40L炎症信号通路系统、P-选择素表达及平滑肌细胞增殖等方面对该组合的抗AS作用及机制进行系统研究，为开发多成分、多靶点的抗AS药物提供思路，也为进一步开发利用我省昭通优质天麻资源提供强有力的科学支撑

动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是众多心脑血管疾病的共同病理学基础，因此，预防和有效控制AS的进展一直是心脑血管疾病研究领域的热点。由于AS发病机制复杂，现有的药物均无法完全阻断AS病程的发展，故寻找AS病理过程中的相关靶标治疗药物是当前AS研究的重点。近年来越来越多的研究表明，在AS斑块产生、破裂、血栓形成这一系列过程中，血小板发挥了至关重要的作用，临床上抗血小板治疗正逐渐成为AS相关疾病治疗的有效策略。课题组前期研究证实天麻具有显著抗血小板聚集和血栓形成作用，提示其在AS的治疗中可能具备一定的优势。本项目完成了对天麻的活性成分B、C、D、H的抗血小板聚集、抗血栓活性的研究，证实天麻活性成分对ADP、AA、PAF三种途径的血小板聚集具有选择性的对抗作用，成分B、H对抗AA途径的血小板聚集作用最强，成分抗血小板聚集作用机制与抑制外钙内流及内钙释放，提高血小板cAMP含量相关、抑制P2Y12受体表达相关；项目完成了天麻有效成分B、C、D、H抗血小板聚集的最佳配比筛选研究，确定了4个有效成分的组合TMCC，证实了TMCC在体外具有显著的抗花生四烯酸诱导的血小板聚集作用，证实TMCC具有显著的抗体内血栓形成作用；从整体动物模型角度对TMCC抗动脉粥样硬化的作用进行了系统的研究，证实了TMCC确实具有抗免疫损伤复合高脂饲料导致的家兔动脉粥样硬化形成作用，研究结果提示TMCC抗动脉粥样硬化作用的机制主要与调血脂、减轻血管炎症有关，但对动脉粥样硬化斑块的稳定作用并不明显。在对TMCC抗脑血栓形成及减轻神经炎症的研究发现，TMCC可显著对抗血栓诱导剂引起的脑血栓形成而造成的血脑屏障破坏，并证实TMCC可显著减轻脂多糖（LPS）诱导的小胶质细胞活化释放炎症因子，减轻神经炎症。本项目的研究提示，TMCC是潜在的抗动脉粥样硬化的候选药物。