共轭聚合物体系靶向的白血病光动力治疗和细胞信号转导机制研究

Myeloproliferative neoplasm (MPN) and the leukemia developed from MPN is one of type of blood tumors from abnormal hematopoiesis stem cells in which key kinases（JAK2，Aurora A，ROCK) are constitutively hyperactivated. The previous date pointed out that inhibiting these kinases is beneficial to alleviate, even may cure the leukemia. This project aims to investigate the pathogenesis and photodynamic therapy for leukemia using a targeting conjugated- polymer system, which will takes full advantage of the frontier interdiscipline combining chemistry and medical biology. The research will include the four parts as follows: 1) we plan to design and synthesize a series of conjugated polymers with small molecule inhibitors of kinases and further study their self-assembly process and physicochemical properties; 2) locate and trace the kinases in leukemia stem cells; 3) investigate their regulatory mechanisms of MPN and leukemia cell signaling transduction and identify the targeting conjugated polymer systems that inhibit the cell growth and /or improve stem cell differentiation; 4) evaluate the inhibitory effect on the tumor growth in gene mutation-driven leukemia mouse models. Therefore, this project will provide the rationale for photodynamic therapy for human leukemia.

骨髓异常增殖性肿瘤（Myeloproliferative neoplasm, MPN)及其转化形成的白血病是一类由造血干细胞异常而导致的血液系统肿瘤，在这些异常的造血干细胞中，胞内关键蛋白激酶（JAK2，Aurora A，ROCK）被构成性地过度激活。前期研究指明蛋白激酶抑制剂能够缓解，甚至可能治愈白血病。本项目将发挥化学与生物医学交叉研究的优势，以新型的靶向共轭聚合物体系，进行白血病发病机制和靶向性光动力治疗研究。主要内容包括：1）设计、合成含有小分子抑制剂结构的靶向共轭聚合物体系，研究其自组装过程和理化性质；2）关键激酶在白血病干细胞内定位和追踪分析；3）研究它们对白血病细胞信号转导途径的调控机制，筛选出抑制细胞增殖、改善干细胞分化的靶向共轭聚合物体系；4）在突变诱导的小鼠白血病模型中，系统地分析这些新型抑制剂的靶向性光动力抑瘤效果。该研究将为人类白血病的靶向性光动力治疗提供实验基础。

骨髓异常增殖性肿瘤（Myeloproliferative neoplasm, MPN)及其转化形成的急性髓性白血病是一类由造血干细胞异常增殖，而导致的血液系统肿瘤。原发性骨髓纤维化（Primary myelofibrosis， PMF）是MPN的典型亚型。PMF患者表现为巨核细胞前体细胞的不典型的低分化状态。90%异常的前白血病细胞携带JAK2， MPL和CARL驱动性基因突变，细胞内的关键蛋白激酶 （JAK2，Aurora A，ROCK）被构成性地过度激活。本项目发挥化学与生物医学交叉研究的优势，以新型的靶向共轭聚合物体系，进行白血病发病机制和靶向性光动力治疗研究。主要研究成果如下：1）设计、合成含有小分子抑制剂结构的靶向共轭聚合物体系，OPV-PTX和OPV-TM ；2）激酶抑制剂在白血病干细胞内定位和追踪分析；3）解析了白血病细胞信号转导途径的调控机制，筛选出能抑制细胞增殖和改善干细胞分化的靶向共轭聚合物体系；4）利用两种MPL515突变诱导的小鼠白血病模型中， 系统地分析这些新型抑制剂的靶向性光动力抑瘤效果。5）荧光共轭聚合物的FRET诊断方法。本研究构建的小分子抑制剂结构的靶向共轭聚合物体系具有高效和细胞内成像的特点；共轭聚合物为基础构建的分子诊断方法具有高敏感性，能够诊断和区分患者白血病患者不同基因融合。因此，该研究成果不仅提供了白血病光动力治疗，也发展了白血病的分子诊断的新策略。