表观遗传修饰PTEN基因调控低氧性肺动脉高压的作用及机制

The PI3K/Akt signaling pathway induces proliferation and migration of cells, and plays an important role in hypoxic pulmonary hypertension (HPH).PTEN is the suppressor gene of this signaling pathway. We found that the expression of PTEN in hypoxic induced pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) was decreased. Our findings suggest that the PTEN/PI3K/Akt signaling pathway plays an important role in HPH. Epigenetic regulation of PTEN induces lower expression of PTEN in tumor, however, the effect and mechanism of epigenetic regulation of PTEN in HPH is not clear. So, we'll study the effect of methylation and histone deacetylase to PTEN promoter activity of PASMCs. Through intervening hypoxic induced PASMCs and rats models of HPH with methylation inhibitors and histone deacetylase inhibitors,we examine the level of methylation and histone acetylation of PTEN promoter, the expression of PTEN and it's target molecules, the proliferation and migration of PASMCs. Hypoxia may induce epigenetic regulation of PTEN and decrease of PTEN expression, promote the formation of HPH. This study will lay the foundation of epigenetic regulation of HPH.

PI3K/Akt通路促进细胞增殖、迁移，在低氧性肺动脉高压(HPH)发生中起重要作用。PTEN是此通路的抑制基因，我们预实验发现PTEN在低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中表达下调，但PTEN在HPH表达下调的机制尚未明确。虽然在肿瘤发生中表观遗传修饰PTEN下调PTEN的表达，但表观遗传修饰PTEN在HPH中的作用及机制均未阐明。因此，本课题拟首先揭示HPH PTEN启动子活性受表观遗传修饰，进一步通过甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂单独及联合处理低氧诱导的PASMCs和HPH大鼠模型，观察PTEN启动子甲基化状态、组蛋白乙酰化水平、PTEN和下游靶分子的表达及PASMCs增殖、迁移的变化，证实PTEN的表观遗传修饰参与HPH的发生，并进一步证实改变PTEN的表观遗传修饰可抑制HPH的发生。从而深入探讨PTEN表观遗传修饰在HPH发病中的机制，为HPH的防治提供新的思路。

PI3K/Akt通路促进细胞增殖、迁移，在低氧性肺动脉高压(HPH)发生中起重要作用。PTEN是此通路的抑制基因，我们预实验发现PTEN在低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中表达下调，但PTEN在HPH表达下调的机制尚未明确。虽然在肿瘤发生中表观遗传修饰PTEN下调PTEN的表达，但表观遗传修饰PTEN在HPH中的作用及机制均未阐明。因此，本课题拟首先揭示HPH PTEN启动子活性受表观遗传修饰，进一步通过甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂单独及联合处理低氧诱导的PASMCs和HPH大鼠模型，观察PTEN启动子甲基化状态、组蛋白乙酰化水平、PTEN和下游靶分子的表达及PASMCs增殖、迁移的变化，证实PTEN的表观遗传修饰参与HPH的发生，并进一步证实改变PTEN的表观遗传修饰可抑制HPH的发生。本项目研究发现（1）低氧可致PASMCs PTEN启动子甲基化水平升高，提示低氧可致PASMCs PTEN基因发生表观遗传修饰改变；（2）明确了PTEN基因启动子的甲基化和去乙酰化可导致PTEN的失表达，证实了表观遗传修饰PTEN基因对PASMCs增殖、凋亡、迁移的影响，揭示了表观遗传修饰PTEN基因对PTEN/PI3K/Akt信号通路及其下游靶分子的作用及机制；（3）明确了HPH大鼠模型肺组织PTEN基因启动子甲基化水平升高，证实了DNA甲基化抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂可有效抑制HPH的发生，揭示了其作用机制。研究结果将为HPH的表观遗传学研究奠定基础，将更新HPH发病机制理论，也将为HPH的防治提供新的思路。