表观遗传修饰PTEN/PI3K/AKT通路调控藏族结核感染免疫的机制研究

课题组前期研究发现某些编码细胞因子基因启动子区域SNP与藏族肺结核易感性相关，PI3-K/Akt信号通路参与细胞生长、增殖、分化，抑制细胞凋亡，是促进细胞生长增殖的重要因素，在肿瘤、感染免疫方面发挥重要作用。有研究显示PI3-K/Akt通路参与结核分枝杆菌感染免疫调控。通路抑制剂基因PTEN启动子区异常高甲基化可以影响抑制剂基因的正常表达，致使PI3-K/Akt信号通路异常激活，但表观遗传修饰通路抑制剂基因在调控结核感染免疫的作用及机制均未阐明。本课题拟通过RNA干扰及去甲基化的方法，揭示藏族活动性肺结核PI3-K/Akt通路抑制剂基因启动子活性受表观遗传学调控，进一步阐明抑制剂基因启动子甲基化致PI3-K/Akt通路异常活化的分子机制；探讨PI3-K/Akt通路抑制剂基因表达和CpG岛甲基化率的改变对藏族结核病的影响，为结核病的发病机制、诊断和治疗提供新的思路。

本课题组在研究中发现PI3K/PTEN/Akt / mTOR通路关键路径上的17个和中国藏族人群肺结核风险之间的潜在关联。采用MassArray质谱在候选SNPs进行基因分型对305例中国藏族结核病患者和333例健康志愿者进行了病例对照研究。结果我们发现在PTEN rs12573787在结核患者组与健康对照组之间的基因型比较有统计学意义（P = 0.01658），并进一步发现遗传模型的rs12573787隐性模型（AA与AG/GG）在两组之间的差异具有统计学意义（P = 0.01012），携带AA呈现出降低结核病的风险（OR 0.29，95% CI = 0.11-0.79）。另一个重要的PTEN基因上的SNP，rs701848位点，也发现了隐性模型（CC和CT / TT）两个组之间差异具有统计学意义（P = 0.03049），携带CC可能使得罹患结核病的风险增加（OR 1.76，95% CI = 1.06-2.94）。在这项研究中，其他的候选单核苷酸多态性尚未发现与结核病的发病等相关。连锁分析表明，rs11202586，rs1234221 rs701848位点，和rs11202607之间具有连锁不平衡，而相应的单倍型在后来的进一步比较中发现两组间差异无统计学意义。结论：我们首次发现PTEN rs12573787和rs701848位点分别与中国藏族人口肺结核的风险有关，提示PTEN基因的潜在作用，甚至PI3K/PTEN/Akt / mTOR信号通路对结核病的发病机制。我们首次发现PTEN rs12573787和rs701848位点分别与中国藏族肺结核的风险有关，提示PTEN基因的潜在作用，甚至PI3K/PTEN/Akt / mTOR信号通路参与结核病的发病机制。.