异氟烷通过mir-9-E-cadherin影响人胚胎干细胞向神经元发育的分子机制研究

Inhalation anesthetics affect the fetal developing brain is a major health issue in clinical when pregnant women accept non-obstetric surgery under general anesthesia.In our previous studies,we found that the commonly used inhalation anesthetic isoflurane can inhibit the neurongenesis of both human and mouse embryonic stem cells-drived neuron in vitro;we also found isoflurane can reduce the self-renewal of mouse embryonic stem cells through miRNA-9 and E-cadhenrin signaling.These result leading us to the hypothesis that isoflurane cause the lost of human embryonic stem cells-drived neuron by lowering the self-renewal of human embryonic stem cells which lead to premature differentiation.Therefore,we emplye the directed differentiation of neural precursors and neuron from human embryonic stem cells systerm to access the toxcity of isoflurane in neurongenesis. We also would like to analysis the intracellular signaling pathway. The result of current study may provide a novel idea for preventing the toxcity of inhalation anesthetics for fetal developing brain in clinical.

孕期妇女接受非产科手术全身麻醉时，常用吸入麻醉药异氟烷对胎儿的神经系统发育的影响一直是孕妇和医生关注的焦点。最近研究发现异氟烷可引起孕鼠子代学习和记忆的损伤，我们的预实验也发现异氟烷通过上调miRNA-9引起E-cadherin表达下调从而降低胚胎干细胞自我更新能力，细胞开始提前分化；而这种处于提前分化状态的胚胎干细胞定向分化为神经元时，出现外胚层分化不完全，神经干细胞和神经元发育异常。因此我们推测：异氟烷降低胚胎干细胞的自我更新能力会影响神经元发育从而导致学习和记忆损害。为此，我们拟通过建立体外培养胚胎干细胞并诱导其向神经元分化的模型，同时使用异氟烷处理孕早期孕鼠，通过体内体外条件性的敲低或过表达miR-9或E-cadherin,分析异氟烷对神经元发育过程中的影响，并深入探讨其机制，为孕早期妇女接受非产科手术全身麻醉时选择性的使用麻醉药物和麻醉方式去降低麻醉对胎儿发育的影响提供依据。

孕期妇女接受非产科手术全身麻醉时，常用吸入麻醉药异氟烷对胎儿的神经系统发育的影响一直是孕妇和医生关注的焦点。最近研究发现异氟烷可引起孕鼠子代学习和记忆的损伤，我们的预实验也发现异氟烷降低胚胎干细胞自我更新能力，细胞开始提前分化；而这种处于提前分化状态的胚胎干细胞定向分化为神经元时，出现外胚层分化不完全，神经干细胞和神经元发育异常。因此我们推测：异氟烷降低胚胎干细胞的自我更新能力会影响神经元发育从而导致学习和记忆损害。本研究中，我们通过建立体外培养胚胎干细胞并诱导其向神经元分化的模型，发现异氟烷通过上调miRNA-9引起E-cadherin表达下调从而降低胚胎干细胞自我更新能力，而后通过体内体外条件性的敲低或过表达miR-9或E-cadherin,发现异氟烷通过mir-9-E-cadherin轴影响胚胎干细胞向神经元发育，为孕早期妇女接受非产科手术全身麻醉时选择性的使用麻醉药物和麻醉方式去降低麻醉对胎儿发育的影响提供依据。在完成本研究的过程中，申请人还同时就氧化应激状态下，胚胎干细胞自我更新能力的维持、诱导多能性干细胞向神经样细胞分化做了相关研究以及2DG治疗吸入麻醉药神经发育毒性等方面做了相关研究。