扁板海绵属聚酮类天然产物集群式仿生合成

The marine polyketides isolated from sponges Plakortis simplex represent a big family of natural products with over 100 members. They bear novel molecular architectures and significant biological profiles, and thus have attracted considerable interests from the synthetic community over the past decades. However, the reported synthetic strategies toward this family of natural products usually focus on one single target, and thus are lack of generality and flexibility. In this project, we aim to develop a more general and flexible approach to achieve this family of natural products, which are enabled by the rationalization of their plausible biosynthetic pathways. Theoretically, our strategy allows for the rapid access of several representative skeletons of this family of natural products from a common intermediate, which paves the way to a collective synthesis of various targets and their analogs. Of note, the designed biomimetic approach features several novel and efficient photochemical reactions as key steps, such as the single oxygen promoted [4+2] cycloaddition/Kornblum-DeLaMare rearrangement and the formal [2+2+2] cycloadditon reaction between 1,6-diene and oxygen. We also plan to apply the achieved “natural product library” to related research in medicinal chemistry as well as chemical biology, especially on their anti-malarial structure-activity-relationship (SAR) and mode of action (MOA) study.

扁板海绵属聚酮类天然产物是一类具有新颖化学结构和重要生物活性的海洋天然产物，也是近年来天然产物合成领域的研究热点之一。目前文献报道的关于此类天然产物的全合成研究通常针对某一特定目标分子，合成策略缺乏普适性。本课题在综合分析该家族不同类型化合物结构特点的基础上，提出了一条具有普适性的仿生合成策略，其优势在于从同一线性前体出发，经过发散式合成路线，实现该家族多种不同类型天然产物的集群式合成。本课题所设计的仿生合成路线包含多个简洁高效、独具特点的光化学串联反应，如单线态氧气参与的[4+2] 环加成串联Kornblum-DeLaMare rearrengement反应以及1，6-双键和氧气参与的formal [2+2+2]反应。本课题还将围绕上述合成工作得到的若干具有结构多样性的“天然产物库”展开初步的生物功能研究，特别是探索其抗疟疾活性构效关系和可能的作用机制。

扁板海绵属聚酮类天然产物具有丰富的结构和生物活性多样性，是近年来有机合成和药物化学研究的热点之一。已报道的此类天然产物全合成路线往往只适用于特定目标分子，缺乏普适性。另外，关于该类天然产物的生物活性研究往往局限于单一分子，缺乏系统全面的构效关系研究。本课题结合理性设计和仿生合成，系统研究了此类天然产物几种不同骨架的高效合成和相互转化问题，并最终完成了十多个代表性天然物的集群式合成。. 在合成主线中，我们实现了处于该类天然产物生源途径下游阶段的呋喃类、五元内酯类以及复杂多环类天然产物的高效合成与相互转化。此部分研究工作的创新点包括：利用有机小分子催化的不对称Mukaiyama-Michael反应为关键步骤，快速构建了五元内酯类天然产物的核心骨架，并通过侧链衍生实现Plakilactones的全合成；利用分子内[2+2]环加成反应完成(+)-Hippolachnin A的首次仿生合成；利用氢原子转移介导的乙烯基环丁烷氧化反应完成(+)-Gracilioether A和11-epi-(+)-Gracilioether A以及(-)-Gracilioether E的合成；利用选择性烯丙位氧化完成(-)-Gracilioether B的首次仿生合成；利用四氧化钌介导的氧化串联反应完成(-)-Gracilioether F的高效合成。 . 在合成副线中，以仿生合成为指导，实现了处于该家族天然产物生源合成途径上游阶段的过氧六元环类骨架和呋喃类骨架的合成和转化。此部分工作的亮点包括：利用Suzuki偶联反应实现共轭二烯片段的构建；利用单线态氧气参与的分子间[4+2]环加成反应，实现开链状共轭二烯向过氧六元环类骨架的转化；利用Kornblum-DeLaMare重排串联反应，实现过氧六元环类骨架向呋喃类骨架的转化，完成(-)-Gracilioether B的第二代合成。. 本课题解决了扁板海绵属聚酮类天然产物大部分代表性骨架的合成和相互转化问题，合成工作体现了高效性、多样性和新颖性。上述工作为理解和阐明该类天然产物的生源合成网络提供了实验依据，也为深入研究该类天然产物的生物活性奠定了基础。