天然产物Asperchalasines和Epicochalasines的全合成研究

Cytochalasans represent a family of natural products with notable structural and biological diversity. As attractive synthetic targets and rich resource for drug discovery, they have attracted considerable interests from chemical community for decades. Asperchalasines and epicochalasines are two groups of cytochalasans-based oligomeric natural products identified by Chinese natural product chemists, both of which have unprecedented and highly complex molecular architectures. Preliminary biological evaluation showed that both asperchalasines and epicochalasines exhibited potent anti-tumor activity, which renders them promising lead structures for drug discovery. The program aims to develop an efficient and general synthetic strategy to access the monomeric cytochalasans including aspochalasin B and D. Furthermore, we will explore the challenging hybrid dimerization or trimerization between the monomers aspochalasins B/D and epicoccine. Our final objective is to complete the collective total synthesis of above-mentioned cytochalasans family of natural product within 15 longest linear steps, which will pave the way to further explore their underlying biomedical application.

细胞松弛素是一大类具有结构和生物功能多样性的天然产物，其全合成研究具有重要的学术价值和潜在的应用前景。Asperchalasines和Epicochalasines是由我国天然产物化学家发现的一类新型细胞松弛素多聚体，其化学结构新颖而复杂，具有显著的抗肿瘤活性和独特的作用机制， 因而成为天然产物明星分子。 本项目拟发展简洁高效、具有普适性的合成策略，首先实现包括Aspochalasin B和D在内的一系列细胞松弛素单体的集群式合成，并解决同类天然产物合成中存在的一些瓶颈性问题（如合成效率低、结构多样性单一）。在此基础上，系统研究上述细胞松弛素单体与另一多酚类单体Epicoccine之间不同模式的二聚化、三聚化和四聚化反应，进而在15步内完成Asperchalasines和Epicochalasines等一系列多聚体天然产物的首次全合成，为进一步开发和利用该类天然产物的药用价值奠定基础。

细胞松弛素是一大类具有结构和生物多样性的天然产物。此类化合物可与细胞内微丝结合，进而影响许多细胞生长进程，因此表现出丰富多样的生物功能和潜在的药用价值。然而，长期以来受限于样品来源问题，此类天然产物的药用价值尚未得到充分开发和利用。.本项目围绕“天然产物Asperchalasines和Epicochalasines的全合成研究”这一主题，开展了一系列系统深入的研究工作，并取得了丰富的研究成果。首先，我们建立了一条简洁高效，且具有普适性的合成策略，完成了细胞松弛素单体Aspochalasin B、D、P及Aspergillin PZ的高效全合成。其次，我们系统研究了细胞松弛素单体Aspochalasin B和多酚类单体Epicoccine的二聚化反应，并通过采用不同保护形式的Epicoccine前体，实现了四种具有不同连接方式和立体化学的杂二聚体Asperchalasine B-E以及一系列同源物的首次全合成。在此基础上，我们利用仿生氧化串联[5+2]-环加成反应为关键步骤，实现了[A+B+A]型杂三聚体Asperchalasine A的首次全合成。除此之外，我们还针对其它类型的细胞松弛素杂三聚体进行了全合成研究，并通过仿生[5+2]反应实现第二类[A+B+B]型杂三聚体Asperflavipine B的全合成。最后，我们以计算化学为手段，系统全面地研究了上述二聚化和三聚化反应中的区域和立体选择性问题，为理解上述复杂天然产物的生源合成历程提供了理论依据。.综上所述，我们将生源启示和理性设计有机地融合在一起，高效完成了10多个细胞松弛素单体、二聚体和三聚体的全合成，为解析该类天然产物的生源途径提供了实验依据和理论依据，同时也为深入研究其生物学功能奠定了坚实的基础。本项研究奠定了我国学者在细胞松弛素类多聚体天然产物全合成领域的领先地位。