全降解镁支架植入后血管顺应性改变介导血管功能恢复分子机制研究

The traditional metal stents, "confined" in coronary artery permanently, make vasomotion and endothelial dysfunction as well as risk of stent thrombosis. Our previous studies have confirmed that vascular compliance of the implanted artery segments with biodegradable scaffolds is better than those with metal stents. However, the incidence of in-stent thrombosis does not decrease. The mutual mechanical effects between biodegradable scaffolds and implanted vessel has not been elucidated completely. We assume that the mechanical signals of the vascular compliance activate the downstream molecular signal pathways（Akt）. These pathways are associated with endothelial restoration via mechanical signal transduction of endothelium cells. Our research intends to build up in vitro and in vivo models of biodegradable magnesium scaffolds in order to explore the vascular mechanical characters after stenting. Based on vascular compliance simulation system, co-cultivated with endothelial cells, the research will clarify the internal regulating mechanisms of endothelial functional recovery associated molecules mechanisms by different mechanical parameters. By this way, we will try to establish a computer simulated effect model of biomechanics and vascular biology of biodegradable scaffold in order to provide precision parameters to optimize the structural designs and the functions of biodegradable scaffolds.

传统金属支架永久“禁锢”于冠脉，使血管舒缩功能缺失，造成内皮功能障碍及支架内血栓风险。我们前期研究发现完全可降解支架血管顺应性优于金属支架，但血栓发生率并未减少，血管顺应性与血管（内皮）功能的作用规律未完全阐明，可降解支架与血管顺应性匹配参数仍待优化。我们设想：血管顺应性改变的力学信号通过血管内皮细胞机械信号转导而激活下游与内皮修复相关Akt分子信号通路，最终实现内皮功能恢复而减少血栓发生。本课题以降解周期较短、降解过程中力学变化可控的镁支架为研究模型，探索支架植入后不同降解时段血管顺应性与内皮功能恢复的作用规律；并通过血管顺应性模拟系统与内皮细胞共培养，阐明不同力学参数对内皮修复分子的表达差异；通过有限元分析构建可降解支架顺应性-血管生物学效应模型，预测支架植入后血栓发生的时空概率。本课题将揭示血管内皮功能修复的生物力学-分子机制，为力学性能和临床疗效更优越的可降解支架提供精准设计参数。

传统金属支架永久“禁锢”于冠脉，使血管舒缩功能缺失，造成内皮功能障碍及支架内血栓风险。我们前期研究发现完全可降解支架血管顺应性优于金属支架，但血栓及再狭窄发生率并未减少 ，血管顺应性与血管重构和内皮功能的作用规律未完全阐明。.在本研究中我们通过邻域标准差法对IVUS图像进行处理，建立了一套精确评估血管运动功能的方法，并使用人工智能学习，建立AI血管运动功能智能分析系统。并设计制作了一套用于血管壁细胞体外顺应性研究的培养系统，既可以实现弹性基底的静态载荷，又可实现动态载荷，同时可单独研究张应力及正应力对细胞行为和分子生物学的影响。.同时通过大动物支架模型和细胞体外模型，应用蛋白组学、分子生物学等手段，探讨RIPK-1在可降解支架血管重构中的作用，有助于揭示可降解支架血管重构的分子机制，为新一代可降解支架的设计提供新思路。.最终结合上述研究数据，使用全局响应面算法（GRSM）对支架设计进行优化，最小化支架释放后等效塑性应变的峰值，使支架应力分布均一化，从而使支架获得更优的释放表现。使用3D球囊-支架扩张模型模拟支架扩张释放情况，使用微区X线衍射测定残余应力，使用有限元分析对血管壁应力进行表征，从而获得优化设计的镁合金可降解支架OPT，并进行了动物学验证。.本项目始终紧扣血管顺应性变化和血管重构的关系，在新型可降解支架设计、可降解支架远期不良事件机制方面取得了一系列原创性成果，并发表12篇SCI论文。基本达成预期研究目标，并为继续设计和研发新一代可降解支架提供理论和实践基础。