PPAR-γ调控脑血管支架植入术后血管重构的作用及分子机制研究

Restenosis after stent implanting in brain vessel is an important and difficult point in cerebrovacular disease prevention and treatment,and vascular remodeling is the key.There are studies which have reported that PPAR-γ plays an important regulation role of cerebrovascular remodeling in hypertension.According to the latest research and the early study of our group,we assume that the activation of PPAR-γ may regulate the transformation of vascular smooth muscle cells(VSMC) phenotype through inhibiting the PKG/PI3K/AKT signal pathway,which restrain the vascular remodeling after the stent implanting in brain vessel. Based on the early research,the following projects would be made:1、Studying whether PPAR-γ can regulate the transformation of VSMC phenotype,and thus mediated the role of restraining the vascular remodeling after the stent implanting in brain vessel.2、Discussing whether PPAR-γ regulates the transformation of VSMC phenotype through inhibiting the PKG/PI3K/AKT signal pathway.3、Exploring the feasibility of restraining the vascular remodeling after the stent implanting in brain vessel by regulating the expression and activity of PPAR-γ.The purpose is to lay research foundation for further exploring the vascular remodeling after the stent implanting in brain vessel,and to provide the theory basis of controlling the clinical restenosis after the stent implanting in brain vessel.

脑血管支架植入术后再狭窄是脑血管疾病防治中的重点和难点，其中血管重构是其发生的关键环节。研究发现PPAR-γ对高血压脑小血管重构起重要的调控作用。根据最近的研究结果和本课题组前期工作基础，我们推测：激活PPAR-γ可能参与调控血管平滑肌细胞（VSMC）表型转化进而改善脑血管支架植入术后血管重构，但具体作用及分子机制不清楚。本项目拟建立支架植入术后再狭窄动物模型及支架\细胞共培养体系，应用基因工程、RT-PCR、Western blot、激光共聚焦等技术，观察PPAR-γ、VSMC表型转化标志分子、PKG/PI3K/Akt信号通路在支架植入术后血管重构中的表达变化、上调或下调PPAR-γ活性后上述表型转化标志分子、信号通路分子的表达变化以及血管再狭窄的进程改变，旨在阐明脑血管支架植入术后平滑肌细胞表型转化及PPAR-γ的调控作用及机制，为脑血管支架植入术后再狭窄的防治提供理论基础。

脑血管支架植入已广泛应用于脑卒中的二级预防，但术后6个月有 20%～30%的患者发生再狭窄 ，再狭窄的机制目前尚不明确。脑血管支架植入术后再狭窄的发生是一个复杂的过程，具有多种因素参与，其过程包括了血栓形成、内膜增生及血管重塑。近年，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)表型转化已成为支架植入术后再狭窄的研究焦点。PPAR-γ是一种核转录因子，需要配体激活发挥生物学作用，具有多种生物学效应，如调节脂质代谢和糖代谢、抗动脉粥样硬化、诱导肿瘤细胞分化和凋亡等。既有研究已表明激活PPAR-γ可以调控VSMCs的表型转化，且可以抑制VSMCs的增殖、迁移。动物试验证实PPAR-γ激动剂可以抑制高血压、血管损伤后再狭窄、动脉粥样硬化过程中的血管重构。.我们通过建立猪颈动脉支架植入模型，应用血管造影、病理学研究、分子生物学及免疫组织化学等方法，观察支架段血管病理组织形态，并检测PPAR-γ和SM22α水平以探究PPAR-γ在血管再狭窄中的作用。我们也探索了PPAR-γ对VSMCs增殖、迁移和骨架重塑的影响。此外，我们还探究了PPAR-γ对VSMCs表型转化的调控作用及分子机制。目前，本课题组正在制备药物涂层支架/基因修饰支架。.本课题组成功建立猪颈动脉支架植入模型，血管造影结果显示支架植入术后罗格列酮饲养的动物血管再狭窄程度低于普通饲养动物。免疫组化和western-blot 结果显示支架植入组动物PPAR-γ在支架段血管表达水平明显低于正常动物及罗格列酮饲养组动物。体外实验发现激活PPAR-γ可抑制血管紧张素Ⅱ诱导的VSMCs增殖、迁移和骨架重塑。激活PPAR-γ可通过PKG/PI3K/Akt和NF-ΚB途径抑制VSMCs的表型转化.本课题组首次建立猪颈动脉支架植入模型，并证实激活PPAR-γ可以抑制脑血管支架植入后再狭窄，同时我们首次发现PPAR-γ通过PKG/PI3K/Akt途径调控VSMCs的表型转化。我们的发现为临床上支架植入后再狭窄的防治提供实验基础和理论支持。