SREBPs精氨酸甲基化对其功能的影响

肥胖症及其相关疾病正严重威胁人类健康。SREBPs家族成员是机体内调控脂代谢的重要转录因子，SREBPs包括SREBP-1a, 1c和2三个成员。我们的研究表明，SREBP-1c和SREBP-2均能被精氨酸甲基化，进一步研究表明PRMT1能和SREBPs直接相互作用，并促进其转录活性。这些研究表明，SREBPs的转录活性受到多层次的调控，除了转录水平上的调控，翻译后的修饰如磷酸化，乙酰化，泛素化，SUMO化外，还受到精氨酸甲基化调控。该研究将进一步完善SREBPs在机体内的调控网络，为预防和治疗肥胖症, 糖尿病和心血管疾病提供分子靶点和科学依据。

过去几年研究表明,转录因子SREBPs这一家族成员调节机体脂平衡, 迄今为止, 共鉴定了SREBPs 30多个靶基因, 直接影响机体胆固醇, 脂肪酸, 甘油三脂, 磷脂的合成, 转运及吸收; 同时发现SREBP能抑制糖异生过程中的关键基因的表达, 如PEPCK和 glucose-6-phosphatase . 这些研究表明SREBP是极其关键具有重要生理功能的基因. SREBPs在机体内的表达除了在转录水平上受到调控外，还能受到翻译后修饰的调控。SREBP-1和SREBP-2都能被p300和CBP乙酰化，乙酰化的SREBPs稳定性增加，SREBPs也能被泛素化，而乙酰化会抑制蛋白的泛素化。另外，SREBP-1能被MAPK所磷酸化，磷酸化的SREBP-1其转录活性增加。SREBPs还能被SUMO化，但SUMO化的SREBPs其转录活性降低。. 我们的研究明确地表明，SREBP-1和SREBP-2均能被精氨酸甲基化，进一步研究表明PRMT1能和SREBPs直接相互作用，并促进其转录活性。CoIP证明PRMT1能与SREBP-1c直接项目作用，并促进其靶基因FAS的启动子转录。我们也发现SREBP-2能在体内被精氨酸甲基化,PRMT1能与SREBP-2直接项目作用，并促进其靶基因HMG CoA synthase的启动子转录。我们构建了PRMT1的腺病毒表达载体，在原代肝脏细胞过量表达PRMT1促进SREBPs的甲基化，促进其下游靶基因的表达，从而促进细胞脂合成及胆固醇的含量。将新病毒纯化后通过尾静脉注射，在小鼠肝脏中过量表达PRMT1后促进肝脏及血液中甘油三酯及胆固醇的含量。但是，我们也观察到敲低PRMT1后没有影响SREBPs的靶基因的表达，也没有影响细胞或肝脏的甘油三酯及胆固醇的含量，这提示我们机体可能存在代偿效应，其他甲基化酶可能也能将SREBP甲基化，抵消了PRMT1缺失的效应。.鉴于SREBP在体内极其重要的生理功能, 能够直接影响人体肥胖症,糖尿病和心血管疾病的进程, 进一步明确SREBP在机体内调控网络和其他的生理功能, 可以发掘更多的治疗肥胖症, 2型糖尿病和心血管疾病的靶点, 进而找到有效的预防和治疗措施, 具有很重要的科研和临床意义.