半夏泻心汤治疗伊立替康肠毒性药效物质基础及作用机理研究

Severe enterotoxicity of irinotecan used in cytotoxic chemotherapy is a major problem in irinotecan's clinical application; therefore, methods to prevent chemotherapy-induced diarrhea has become a hot spot for clinical research on cancer both at home and overseas. Banxiaxiexin Tang is a classic prescription of Chinese traditional medicine for the treatment of gastrointestinal disease. Clinical research has shown that Banxiaxiexin Tang can effectively prevent irinotecan-caused delayed diarrhea. Taking the control of the intestinal active metabolites of irinotecan as an entry point, this project will define the chemical connotation of Banxiaxiexin Tang in prevention and treatment for irinotecan-induced enterotoxicity from a "spectrum- efficiency correlation" perspective, through in-depth study of the chemical information of and pharmacodynamic differences between original and other different formulas employing relevant analytical methods of Chinese traditional medicinal chemistry, pharmacology and bioinformatics etc. The project will also apply "network targe" approach to analyze molecular characteristics of and to predict effective components in Banxiaxiexin Tang formulas, determine the molecular detail and chemical connotation of effective components in Banxiaxiexin Tang "Cold and Heat cohomology" formula. Hence, this project will explain the therapeutic basis and adjustment mechanism of Banxiaxiexin Tang and provide a new approach to further analyze the function mechanism of different formulas and determine the inherent rule of Banxiaxiexin Tang prescriptions.

肿瘤化疗药物伊立替康严重的肠毒性是其临床应用的主要问题，如何预防化疗性腹泻的发生是国内外肿瘤临床研究的热点。半夏泻心汤是中医治疗胃肠道疾病的一个经典方剂，临床研究显示其可有效预防伊立替康所致迟发性腹泻的发生。本项目拟以控制伊立替康肠道活性代谢物为切入点，运用中药化学、药理学、生物信息学等相关分析方法，通过深入研究原方及不同配伍模式的化学信息和药效作用差异，从"谱效相关性"角度明确半夏泻心汤预防和治疗伊立替康肠毒性的化学内涵，利用"网络靶标"方法分析半夏泻心汤配伍分子网络特征和预测有效组分，明确半夏泻心汤"寒热同调"配伍发挥减毒作用的分子细节和化学内涵，从而阐明半夏泻心汤治疗伊立替康肠毒性的药效物质基础及其整体调节机制。也为深入认识方剂的配伍疗效机理、揭示方剂配伍的内在规律提供一条新的途径。

肿瘤化疗药物伊立替康（CPT-11）严重的肠毒性是其临床应用的主要问题，如何预防化疗性腹泻的发生是国内外肿瘤临床研究的热点。半夏泻心汤源于汉代张仲景的《伤寒杂病论》，由半夏、黄芩、黄连、炙甘草、干姜、人参、大枣7味药组成，近些年来临床研究显示，半夏泻心汤有预防CPT-11迟发性腹泻的疗效，可以提高治疗的顺应性，但其有效成分和作用机制尚不明确。.本项目全面分析了半夏泻心汤及不同配伍组分的化学组成，归属并鉴定了74个主要色谱峰。在成功复制小鼠CPT-11迟发型腹泻模型的基础上，从腹泻指数、肠组织学观察、肠道β-葡萄糖醛酸酶活性、血清IL-15含量、肝组织中UGT1A1的表达、肠道EGFR和MUC2的表达以及对SN-38药代动力学和肠内容物中含量的影响等多个角度，系统考察了半夏泻心汤及不同配伍形式对于CPT-11所致迟发型腹泻的防治作用及相关机制。半夏泻心汤可以通过改变SN-38的药代动力学参数、降低肠道内容物中SN-38的含量、抑制肠道β-葡萄糖醛酸苷酶的活性、上调血清中IL-15的表达、上调肝组织中UGT1A1的表达、抑制肠道EGFR和MUC2的表达等多方面发挥防治CPT-11迟发型腹泻的作用，不同配伍组合侧重点不同，并呈现多成分、多靶点、多途径的作用特点。从“谱效相关性”角度，以控制肠道CPT-11活性代谢物（SN-38）含量为切入点，深入探索了CPT-11肠毒性与半夏泻心汤组分的关系，结果提示苦寒组中黄芩苷、白杨素-7-O-葡萄糖苷、Chrysin 6-C-arabinoside-8-C-glucoside、黄连碱、药根碱、巴马亭可能是半夏泻心汤防治CPT-11肠毒性的主要药效物质基础。基于网络靶标分析方法，对半夏泻心汤对半夏泻心汤中46个主要药效成分的靶标谱进行了预测；基于肠道菌群，考察了16种主要药效成分在正常大鼠与CPT-11诱导肠毒性大鼠肠道菌群中的代谢差异，推断了肠道菌群、CPT-11和半夏泻心汤三者的相互影响和相互作用关系。基本明确了半夏泻心汤“寒热同调”配伍发挥减毒作用的分子细节和化学内涵，初步阐明了半夏泻心汤预防CPT-11肠毒性的药效物质基础和作用机制，为深入认识方剂的配伍疗效机理、揭示方剂配伍的内在规律探索一条新的途径。