藤黄属植物中多异戊烯基呫吨酮类及苯甲酮类化合物库的构建及其抗肿瘤活性定量构效关系研究

Our previous studies focused on 11 plants of Garcinia species. The results have shown that polycyclic polyprenylated xanthones and benzophenones from Garcinia species, represented by gambogic acid, neogambogic acid and oblongifolin C, have potential anti-tumor activities. The proposed study will focus on 3-4 kinds of Garcinia plants and 105 compounds which our team has obtained. We'll construct a chemical library of xanthones and benzophenones from Garcinia species by photochemistry and synthetic chemistry technology. And we'll evaluate their anti-tumor activity and study its quantitative structure-activity relationship (QSAR) by comparative molecular field analysis and comparative molecular similarity indices analysis. The study will be able to accelerate the anti-cancer Chinese medicine development.

本课题组前期对11种藤黄属植物进行了抗肿瘤活性成分系统研究，其研究结果已证实，以藤黄酸、新藤黄酸、oblongifolin C等为代表的多异戊烯基呫吨酮类及苯甲酮类化合物有较强的抗肿瘤作用，为藤黄属植物抗肿瘤作用的物质基础。本项目拟在前期研究的基础上，对采集到的10余种藤黄属植物重新进行抗肿瘤活性评价，并以其中最具研究价值的3-4种藤黄属植物、以及课题组已分离纯化的105个同类化合物为研究对象，在液-质技术及抗肿瘤活性跟踪指导下，运用药物合成化学方法及中药化学色谱技术建立较完整的藤黄属植物专属的多异戊烯基呫吨酮类及苯甲酮类化合物库，并对其抗肿瘤活性进行系统筛选和评价。同时采用比较分子力场分析和比较分子相似因子分析方法，进一步明确这两类化合物抗肿瘤作用的三维定量构效关系。本项目将为系统、全面和深入研究藤黄属植物及其化合物的抗肿瘤活性，并为抗肿瘤先导化合物的发现提供重要的科学依据。

本课题组利用前期建立的统一的抗肿瘤细胞筛选平台，对14种藤黄属植物[藤黄(G. hanburyi)、长裂藤黄(G. lancilimba)、版纳藤黄(G. xipshuanbannaensis)、岭南山竹子(G. oblongifolia)、云南藤黄(G. yunnanensis)、大叶藤黄(G. xanthochymus)、云树(G. cowa)、多花山竹子(G. multiflora)、金丝李(G. paucinervis)、单花山竹子(G. oligantha)、大苞藤黄(G. bracteata)、怒江藤黄(G. nujiangensis)、莽吉柿(G. mangostana)、山木瓜(G. esculenta)等]体外抗肿瘤活性进行系统评价。并对从中优选出药理活性相对突出、化合物结构较为新颖、前期研究又不够系统的山木瓜(G. esculenta)、岭南山竹子(G. oblongifolia)、云南藤黄(G. yunnanensis)、金丝李(G. paucinervis)、怒江藤黄(G. nujiangensis)等5种藤黄属植物为研究对象，进行了系统地色谱分离工作，并以其代表性化合物为先导化合物，进行了结构修饰及半合成、全合成的相关工作，从而建立了含230余个化合物的藤黄属植物专属的多异戊烯基呫吨酮类及苯甲酮类化合物库，其中，有82个新化合物首次从自然界中分离得到。同时，课题组进一步完善了体外抗肿瘤活性筛选平台，通过细胞划痕实验、小室迁移及重组基底膜侵袭实验，研究化合物抑制肿瘤细胞迁移的活性。在此基础上，本课题组充分利用该体外抗肿瘤活性筛选平台，对所得化合物进行了系统的生物活性评价，发现了多个具有较好体外抗肿瘤活性的化合物，并对Guttiferone K、Griffipavixanthone、1, 3, 6, 7-tetrahydroxyxanthone等代表性化合物进行了相关机制研究。此外，对所得到的体外抗肿瘤活性筛选结果，应用SYBYL X2.11进行了COMFA研究，从而初步得到了PPAPs类化合物抗肿瘤活性的定量构效关系。.本课题共发表SCI论文9篇，申请及获得国家发明专利4项。目前，所得到的代表性活性化合物的新药研发工作，正在进行中。