基于miRNA-7和Wnt信号通路的18β-甘草次酸胃癌化学预防机制研究

Liquorice root (Glycyrrhiza glabra) is a commonly used herbal medicine, and its biologically active metabolite 18β-Glycyrrhetinic acid (GRA), is known for its anti-tumor properties. Our previous study found that GRA significantly inhibits proliferation and induce apoptosis in gastric cancer cell lines，and explored its molecular mechanism of inhibition via inflammatory factors such as NF-kB and MIP-1α in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa. We also found that the Wnt/β-catenin signaling pathway is an important link in the pathogenesis of gastric cancer in transgenic animal models. Recent studies have found that microRNA-7(micR-7) acts as a tumor suppressor of stomach cancer, but the mechanism of suppression and target genes of miR-7 are unknown. This research proposal utilizes gastric cancer cell lines and transgenic animal models (K19-Cm2E,Gan mice) to explore miR-7 and Wnt signaling pathways in gastric cancinogenesis. Specifically, antagonistic and intervention experiments will be carried out for the detection of signal pathway interactions, and miR-7 target genes. These results will provide insight into the mechanism of gastric cancer chemoprevention using natural active substances.

药食两用植物甘草中提取的18β-甘草次酸(GRA)具有高效抗肿瘤活性。本项目组前期工作发现GRA能够抑制胃癌细胞增殖和诱导细胞凋亡;同时探索了GRA抑制幽门螺杆菌感染胃粘膜内NF-kB,MIP-1α等炎症因子的分子机制。并在胃癌动物模型中证明了Wnt信号通路是胃癌发病机制中的重要环节。最近研究发现以抑癌因子微小RNA-7(miR-7)为代表的microRNA与胃癌发病密切相关。GRA抑制肿瘤过程中可能和miRNA，Wnt/β-catenin信号通路相关，但作用机制和靶基因尚不明。本研究拟通过胃癌细胞系和转基因胃癌动物模型K19-Cm2E和Gan,阐明GRA抑制胃癌过程中胃癌细胞和胃粘膜上皮细胞miRNA谱的改变，能否通过以miR-7为中心的microRNA和Wnt信号通路抑制胃癌。检测miR-7的作用靶点，并探讨miR-7和Wnt信号通路的相互作用和链接。探讨GRA化学预防胃癌的分子机制。

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。2012年中国胃癌新发病例数为42.4万例，占全世界发病总数的42%，2012年中国胃癌死亡人数达29.8万人，死亡率位居恶性肿瘤第三。微小RNA(micro RNAs,miRNAs)是一种成熟的内源性、非编码的单链小分子,于转录后水平发挥作用，通过干扰靶 miRNA 切割或抑制翻译来调控基因的表达。miRNA 的异常表达与胃癌的发生发展和预后有密切联系，miRNA 可以作为肿瘤抑制基因或癌基因而存在。胃癌的发生发展是集遗传、环境及生活习惯等多因素、多机制、多步骤的演进过程。18β-甘草次酸(GRA)是天然植物甘草的主要活性成分,通过抑制炎症因子从而起到抗炎作用。GRA能够通过抑制炎症因子表达水平，减轻胃黏膜炎症反应和慢性损伤，同时GRA还具有高效抗肿瘤活性。本项目在前期工作基础上，发现GRA能够抑制胃癌细胞增殖和诱导细胞凋亡;同时探索了GRA抑制幽门螺杆菌感染胃粘膜内NF-kB,MIP-1α等炎症因子的分子机制。本研究通过胃癌细胞系和转基因胃癌动物模型K19-Cm2E和Gan,阐明了GRA抑制胃癌过程中胃癌细胞和胃粘膜上皮细胞miRNA谱的改变，证明了GRA可能通过以miR-149-3p和miR-7 为中心的microRNA和Wnt信号通路抑制胃癌。本项目在胃癌动物模型中证明了Wnt信号通路是胃癌发病机制中的重要环节。研究发现以抑癌因子miR-149-3p和miR-7为代表的microRNA与胃癌发病密切相关。GRA抑制肿瘤过程中可能和miRNA，Wnt/β-catenin信号通路相关miR-149-3p和miR-7其作用机制和靶基因与miR-149密切相关。为探讨miRNA和Wnt信号通路的相互作用和链接和GRA化学预防胃癌的分子机制奠定了良好基础。