髓源性抑制细胞中STAT3及S1P信号通路调控在肝癌转移中的作用研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancy worldwide. Although the prognosis of HCC has been improved in recent decades, HCC recurrence or metastasis after curative treatments remains a rate-limiting factor for long-term survival.The role of microenvironment especially the non-tumoral components in tumor microenvironment on tumor progression has recently become a hot research field internationally in cancer. However, it's largerly unknown that the function of myeloid-derived suppressor cells(MDSCs) and associated signalling pathway on HCC metastasis. In this study, we will explore ther regulation of two signalling pathways IL-6-JAK-STAT3 and S1P/S1PR on HCC metastasis in HCC cells, tissues and animal models.The potential results may establish the underlying mechanism of MDSCs on HCC metastasis and interplay of those two signalling pathways in microenvironment. Discovering the key molecules responsible for HCC microenvironment and metastasis will facilitate the development of the molecular classification and molecular target therapy in HCC.

肝细胞癌是常见的恶性实体肿瘤，肝癌的转移、复发是提高远期疗效的主要障碍，阐明肝癌转移、复发机制，探索行之有效的干预措施是提高总体疗效的关键。目前肝癌微环境中非肿瘤细胞成分在肿瘤转移作用的研究正在深入，但其中髓源性抑制细胞（MDSCs）在肝癌转移中的作用及相关的调控信号通路知之甚少。本项目以IL-6-JAK-STAT3及S1P/S1PR两条的信号通路为重点，系统研究其在MDSCs及肿瘤细胞中的相互调控；尤其观察MDSCs中的两条通路分子信号的传递对肝癌转移的影响。不但明确MDSCs在肝癌转移中的具体作用，而且探讨了内在的分子信号调控机制及对MDSCs的干预效能。本研究将揭示肝癌微环境中MDSCs在肝癌复发转移中的重要作用，并明确STAT3及S1P相关信号通路相互反馈的作用机制。本研究不但将丰富肝癌转移的理论，而且为微环境非肿瘤细胞的干预及分子靶点的确立打下基础。

肝细胞癌是常见的恶性实体肿瘤，肝癌的转移、复发是提高远期疗效的主要障碍，阐明肝癌转移、复发机制，探索行之有效的干预措施是提高总体疗效的关键。目前肝癌微环境中非肿瘤细胞成分在肿瘤转移作用的研究正在深入，但其中髓源性抑制细胞（MDSCs）在肝癌转移中的作用及相关的调控信号通路知之甚少。本项目以IL-6-JAK-STAT3 及S1P/S1PR 两条的信号通路为重点，系统研究其在MDSCs 及肿瘤细胞中的相互调控。主要研究发现：1，无氧糖酵解酶PKM2促进PMN-MDSC浸润并促进HCC发生肺转移，间接证实了代谢微环境与免疫微环境的交互作用。2，肝癌中CAF中FAP-STAT3-CCL2通路的激活招募MDSC浸润并营造促癌微环境，CAF通过高表达FAP促进肿瘤血管形成和赋予干性潜能。3，肝癌内部力学系数（硬度）的改变可能与肿瘤恶性程度相关，提示CAF介导的力学系数异质性可能与肝癌侵袭转移相关。本研究揭示了肝癌微环境调控以及MDSCs 在肝癌复发转移中的重要作用，并明确STAT3-CCL2及PKM2-PI3K等相关信号通路的作用机制。本研究结果不但将丰富肝癌转移的理论，而且为微环境非肿瘤细胞的干预及分子靶点的确立打下基础。