癌细胞源外泌体LncARSR调控髓源性抑制细胞在口腔鳞癌免疫逃逸中的作用机制

Myeloid derived suppressor cells（MDSCs） represent an important cell population in tumor microenvironment, which inhibit tumor immunity and promote tumor growth. Exosome is a kind of double membrane microvesicles actively secreted by cells, it plays an important role in intercellular communication. Our previous studies have shown that exosomes secreted by oral squamous cell carcinoma cells can enhance the ability of myeloid derived suppressor cells. In conjunction with other findings, we propose that "oral squamous cell carcinoma cells can regulate the immune suppression function of MDSCs by secreting the extracellular secretion of lncRNA". Our objectives were as follows: (1) Isolation and identification of exosomes; (2) To explore the effects of exosomes derived from oral squamous cell carcinoma on myeloid derived suppressor cells inhibit immune function; (3) To explore the role of lncARSR from exosomes in myeloid derived suppressor cells; (4) To explore the in vivo effects of tumor cells on the function of MDSCs by exosomes. In this study, tumor cells, lncRNA, and MDSCs were linked to elucidate the mechanism of dialogue between tumor cells and immune cells。

髓源性抑制细胞（MDSCs）作为肿瘤微环境的重要组成部分，具有免疫抑制，促进肿瘤生长的作用。外泌体是由细胞主动分泌的囊泡状小体，被认为是细胞间传递信息的重要媒介，已成为研究癌细胞-间质细胞对话机制的新热点。我们前期研究证实，口腔鳞癌癌细胞源外泌体能够增强髓源性抑制细胞免疫抑制能力。本课题进一步提出：“癌细胞分泌包含lncRNA的外泌体调控MDSCs的免疫抑制功能，从而促进肿瘤免疫逃逸”。本项目拟从以下四个方面进行深入研究：①口腔鳞癌患者及细胞系来源的外泌体分离与鉴定；②探索口腔鳞癌来源的外泌体对髓源性抑制细胞免疫抑制功能的影响；③探索口腔鳞癌来源的外泌体中lncARSR通过何种机制调控髓源性抑制细胞的免疫抑制功能；④探索肿瘤细胞在体内对MDSCs功能的影响是否通过外泌体。本研究将肿瘤细胞，外泌体，lncRNA，以及MDSCs四者联系起来，对阐明肿瘤细胞与免疫细胞之间的对话机制提供重要依据。

口腔鳞癌发生率逐渐年轻化，且发病率呈现逐年上升趋势。尽管在口腔鳞癌各治疗手段（手术、放疗、化疗、靶向及免疫治疗）都取得了一定的进展。然而，过去的三十年中，口腔鳞癌的其五年生存率依然只有约53%-60%。因此，我们认为口腔鳞癌面临量大挑战。第一，探索口腔鳞癌发生发展过程中的分子机制对于针对性治疗具有重要意义。第二，结合当今飞速发展的医学基础科学研究及相关前沿交叉学科研究，寻找有效的医工交叉学科应用，对于改善口腔鳞癌的现有诊疗体系具有重要意义。 在本项目资助下，我们在紧密完成项目内容的前提下，进行了以下探索。.对于口腔鳞癌分子机制研究，基本完成了新型LncRNA调控口腔鳞癌发生发展的体外研究，发表一篇论文，LncARSR论文正在进行文章撰写。我们成功从美国引入美国科学院院士J. Silvio Gutkind课题组分离鉴定培养的人类口腔鳞癌免疫健全细胞系两株，并成功培养成功。分别为4MOSCC3与4MOSCC 1，这两株细胞系已经被证明是研究口腔鳞癌免疫迄今最适用的细胞系。此细胞系引入，对于我们LncARSR研究具有巨大帮助。.此外，在项目资助下完成了一系列重要的医工交叉研究，其中仿生血小板膜及肿瘤干细胞膜双模融合包裹氧化铁纳米材料具有生物相容性好、体内循环时间长、靶向性强等特点，通过实现诊疗一体化效应，达到了肿瘤治疗的目的。此研究是首次利用杂化细胞膜载药体系在头颈肿瘤中的应用具有完成只是产权。在此基础上，有数项医工交叉课题已经完成了大部分研究。在其中两项关于口腔癌肿瘤术后的药物递送系统研究的基础上，撰写了关于肿瘤术后药物递送系统的首篇综述。此综述为肿瘤术后递药体系首篇系统综述，紧贴实体瘤的临床实践，将为领域后续研究提供指导，我们关于口腔癌肿瘤术后的药物递送系统研究具有广阔的应用前景。.因此，在本项目实施期内，我们基本完成了预期的项目研究目标：高水平文章发表，协助研究生培养，大会发言并获奖以及进行了很好的后续研究探索。尤其我们医工交叉方向研究基于临床的实际痛点，具有较大的应用潜力。