CDK7在肝癌发生发展过程中的作用机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second leading cause of cancer mortality worldwide, due to limited therapeutic options in advanced stage. The discovery of novel molecular targets involved in hepatocarcinogenesis is critical to develop diagnostic markers and targeted therapies. Cyclin-dependent kinase 7(CDK7), a component of the TFⅡH, which phosphorylates C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II(Pol II), is a key regulator in gene transcription process. Previous work demonstrated that CDK7 plays a critical role in breast cancer and lung cancer, suggesting that CDK7 may affect hepatocarcinogenesis. Here we show that the expression of CDK7 was up regulated in a large cohort of human HCC patients. Meanwhile, human HCC cells treated with CDK7 inhibitor exhibit impaired cell growth. Our preliminary results indicate that CDK7 may play an oncogenic role in hepatocarcinogenesis, which holds promise to be a potential target in HCC therapy. But the mechanism is yet to be further studied.

肝癌是发病率全球排名第五的常见肿瘤，目前由于缺乏成熟的早期诊断标志物及有效的晚期治疗药物，使其成为致死率第二位的恶性肿瘤。CDK7是通用转录因子TFⅡH的组成部分，通过磷酸化RNA pol II的 CTD末端起始转录。最近的研究发现CDK7小分子抑制剂THZ1在低浓度条件下能够有效地抑制癌细胞的增殖，包括人类T细胞型淋巴细胞白血病、三阴性乳腺癌和小细胞肺癌。我们推测CDK7可能参与肝癌发生发展。本项目拟利用人肝癌细胞系平台、临床肝癌样本和肝脏CDK7特异敲除小鼠，深入研究CDK7在肝癌发生发展中的功能和机制及THZ1在治疗肝癌上的效果，为肝癌临床治疗提供新的策略和思路。初步研究结果表明，CDK7在人肝癌样本中的表达明显上调；在人肝癌细胞系中加入THZ1小分子抑制剂可以显著抑制肝癌细胞生长。这些数据提示CDK7在肝癌发生发展中发挥重要作用，而CDK7参与肝癌发生发展的分子机制有待进一步研究。

肝癌是发病率全球排名第五的常见肿瘤，目前由于缺乏成熟的早期诊断标志物及有效的晚期治疗药物，使其成为致死率第二位的恶性肿瘤。CDK7是通用转录因子TFⅡH的组成部分，通过磷酸化RNA pol II的 CTD末端起始转录。最近的研究发现CDK7小分子抑制剂THZ1在低浓度条件下能够有效地抑制癌细胞的增殖，包括人类T细胞型淋巴细胞白血病、三阴性乳腺癌和小细胞肺癌。我们推测CDK7可能参与肝癌发生发展。本项目拟利用人肝癌细胞系平台、临床肝癌样本和肝脏CDK7特异敲除小鼠，深入研究CDK7在肝癌发生发展中的功能和机制及THZ1在治疗肝癌上的效果，为肝癌临床治疗提供新的策略和思路。我们的研究结果表明CDK7在人肝癌样本中的表达明显上调；在人肝癌细胞系中加入THZ1小分子抑制剂可以显著抑制肝癌细胞生长。这些数据提示CDK7在肝癌发生发展中发挥重要作用，而CDK7参与肝癌发生发展的分子机制有待进一步研究。但是当我们使用CDK7的siRNA确认CDK7在肝癌发生发展中的作用时，发现使用不同序列的siCDK7 均不能取得与THZ1相同的抑制效果。由于THZ1除了能够抑制CDK7，还会抑制CDK12/13，我们推测THZ1抑制肝癌发生发展可能是通过抑制CDK12/13实现的，尤其是最新发表的文献证明CDK12/13 特异的小分子化合物SR-4835能够显著抑制三阴性乳腺癌的发生，更加支持了我们的猜测。