HLF在肝癌发生发展中的作用及机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most prevalent cancers globally. There are approximately 700,000 new cases of HCC reported every year, half of which reside in China. High morbidity, high mortality of HCC and lack of effective therapy strategy make it urgent to elucidate the underlying mechanisms of hepatocarcinogeneis and explore novel targets for HCC prevention and therapy. Our previous study has identified Hepatic Leukemia Factor(HLF) as a novel protein aberrantly over-expressed in HCC. In our current study, HLF was found to be significantly over-expressed in tumor samples of HCC patients and closely related with their prognosis, which indicated the potential role of HLF in HCC. The main goals of this project are: (1) Explore the role of HLF in hepatocarcinogenesis using HLF transgenic mice. (2) Investigate the role and mechanisms of HLF in the malignancy of HCC using lentivirus-infected stable HCC cell lines. (3) Discover the relationship between HLF and prognosis of HCC patients. And finally, evaluate HLF as a HCC intervention target and in predicting prognosis of HCC patients.

肝癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发肝癌病例约占全球的50%。高发病率、高死亡率和有效治疗手段的缺乏使深入研究肝癌发病机制、探寻防治新靶点显得极为迫切。本课题组前期筛选出了肝癌中异常表达的基因肝细胞白血病因子（HLF），通过对大量肝癌临床样本的分析，我们发现HLF在肝癌中显著高表达并与患者的预后相关，提示HLF在肝癌中的潜在作用。本课题拟利用前期构建繁育的HLF转基因小鼠模型，深入研究HLF在肝癌发生中的作用；利用前期构建的过表达或干扰HLF的慢病毒，建立多种肝癌稳定细胞系，全面研究HLF对肝癌细胞恶性生物学行为的调控及分子机制；利用大规模肝癌临床样本，系统分析HLF在肝癌进程中的动态变化及其与肝癌患者预后的关系，探讨HLF作为肝癌干预靶点和患者预后评估指标的价值。

肝癌作为常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率呈上升态势，而由于肝癌术后复发转移较多，导致病人预后很差。因此，深入研究肝癌的发生发展机制，寻找新的有效的防治靶点和预后评判标志物就显得尤为重要。本课题的研究发现HLF突变失活小鼠在DEN肝癌诱导过程中，肝癌发生时间被延迟，肝癌发生率降低，肿瘤大小减小，肿瘤数目减少，证实了HLF在肝癌的发生中起到关键的促进作用；同时利用表达谱芯片等方法发现，HLF可能通过调控c-Jun促进肝癌的发生。HLF可以调控c-Jun的表达，这不仅扩展了我们对复杂的肝癌发病机制的理解，更提示HLF可能是预防肝癌发生的一个新靶点。.p21在调控细胞生长、周期和衰老中具有重要的生物学功能。在恶性肿瘤中经常检测到p21分子被下调，在肝癌中也很常见。在本课题的研究中，我们发现HLF可以下调p21的表达来促进肝癌的生长。已有的研究表明PTEN是一种蛋白磷酸酯酶，可以负向调控PI-3K/AKT信号通路，而PTEN作为重要的抑癌基因，对多种肿瘤的发生发展具有抑制作用。在本研究中，我们发现HLF可以下调PTEN的蛋白表达，而上调p-AKT的表达，提示HLF可能通过PTEN/AKT信号通路促进肝癌的转移。HLF可以调控c-Jun，p21和PTEN三个功能重要的肿瘤相关分子的表达，提示HLF在肝癌发生发展中处于关键的节点位置，极有望成为肝癌防治的新靶点。.通过分析肝癌病人临床样本发现，HLF在大多数肝癌病人肿瘤中的表达高于癌旁，而在门静脉癌栓中的表达进一步升高，并且肝癌中HLF高表达病人的预后更差，表明HLF在肝癌进展特别是肝癌转移中具有重要作用并且可以作为新的肝癌预后标志物。.本课题经过3年的实施，相关研究按原定计划执行，进展顺利，获得了一定的成果，圆满完成了既定目标。课题负责人发表标注本基金批准号的SCI论文3篇，总影响因子26.188。培养博士研究生2名，硕士研究生2名。