骨骼肌-脊髓逆向传导通路对脊髓损伤后神经生长的作用机制

促进脊髓损伤（SCI）后神经再生是功能恢复的关键。中枢环境的复杂性使基因治疗和细胞移植等措施一定程度上促进神经生长，但还不能最终完全获得神经功能恢复。本项目在前期国家自然基金研究证明运动能改善SCI后运动功能及诱导BDNF、Slit表达基础上，采用SD大鼠SCI模型，利用皮质脊髓束标记物biotin dextrin amine (BDA)顺向示踪技术、肉毒毒素阻滞及感觉后根切断等手段，进一步研究运动中骨骼肌-脊髓逆向传导通路对神经生长的作用和机制：①运动训练对BDNF及受体、Slit表达影响；②BDNF抑制剂TrkBIgG对运动生物学效应影响；③阻断骨骼肌→运动神经→脊髓逆向传导通路及感觉传入通路对神经生长、BDNF及受体、Slit表达影响。力求验证运动中骨骼肌-运动神经-脊髓逆向传导通路对神经生长的作用和机制，更新和丰富神经再生研究的理念，为SCI后神经再生研究和临床治疗提供理论依据。

促进脊髓损伤（SCI）后神经再生是功能恢复的关键。中枢环境的复杂性使基因治疗和细胞移植等措施一定程度上促进神经生长，但还不能最终完全获得神经功能恢复。本项目在前期国家自然基金研究证明运动能改善SCI后运动功能及诱导BDNF、Slit表达基础上，采用SD大鼠SCI模型，利用皮质脊髓束标记物biotin dextrin amine (BDA)顺向示踪技术、肉毒毒素阻滞、感觉后根切断及鞘内注射TrkB-IgG等手段，进一步研究运动训练促进脊髓损伤恢复的机制。研究内容包括：①运动训练对脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体（TrkB）表达和神经生长的影响；②阻断骨骼肌→运动神经→脊髓逆向传导通路对BDNF及TrkB、NeuN、c-fos的表达影响。③阻断感觉传入通路对腰髓内髓鞘碱性蛋白（MBP）、突触蛋白Ⅰ（synapsin）、BDNF及TrkB表达影响。④BDNF抑制剂TrkB/Fc对运动生物学效应影响；⑤远端脊髓在运动功能恢复中的作用；⑥运动训练对脊髓髓损伤大鼠皮层的影响。结果：①运动训练促进了SCI大鼠损伤局部BDNF及TrkB的表达。②BTX-A抑制运动训练对SCI大鼠的运动功能改善，抑制了运动训练对脊髓损伤远端NeuN、BDNF、TrkB、c-fos表达的促进作用。③感觉传导通路的完整性可以促进脊髓损伤大鼠运动功能的改善，减轻脊髓的继发性损伤，促进脊髓内突触形成（SynapsinⅠ表达增高）和神经营养因子（BDNF及TrkB）表达升高。④TrkB/Fc抑制了运动训练对脊髓损伤大鼠的促恢复作用，阻断了BDNF-TrkB通路同时也抑制了脊髓前角运动神经元对BDNF的利用。⑤运动训练可以减轻胸髓损伤大鼠远端腰髓运动神经元继发性损伤，促进腰髓内BDNF及TrkB表达，运动训练诱发的损伤脊髓远端的变化在胸髓损伤大鼠运动功能恢复中起重要作用。⑥运动训练可促进脊髓损伤后肢运动皮层BDNF、TrkB表达，运动训练对脊髓损伤后运动皮层神经元具有保护作用。本研究提示，运动训练可诱导脊髓损伤局部、远端、皮层神经再生微环境中相关因子表达，增强神经再生。神经再生微环境可能通过骨骼肌→运动神经逆向传导通路及感觉神经传入调控。