信号转导网络构建与关键信号分子识别的研究

Signal transduction networks has become a hot research,and experimental method has been widely applied in the study of signal transduction networks. However, the study of signal transduction pathway by biological experimental method can not meet the demand of the large-scale, complex signal network analysis. In recent years,the intelligent computing method is proposed to analyze the signal network. But there are some deviations between the results obtained and the actual results. The prediction accuracy need to be further improved. This project intends to analyze the dynamic mechanism of signal transduction from the massive amounts of data and build a model of the signal transduction network by using machine learning theory. Identify the important node molecules associated with a particular disease according to the connection degree of each node of the network and organizational characteristics properties. Major innovations in this project lie in a) the interactions between macromolecules as a common form of regulation of signal transduction have been found by the previous research findings, which plays an important role in the process of signal transduction, it provides a theoretical basis in signal transduction research of this project; b)constructing the directed weighted signal transduction networks; c) based on the constructed signal transduction network model, the combination of graph theory to find key protein that plays an important role in disease target sites predicted. This project can provide efficient targets for the treatment of the disease, and the targets contribute to the design and development of new drugs for important nodes.

信号转导网络已成为研究的热点，实验分析方法已广泛应用于信号转导网络的研究。然而仅凭生物实验方法研究信号转导通路已经不能满足大规模、复杂的信号网络分析的需求。近年来研究者提出采用智能计算方法分析信号网络。但得到的结果与实际结果还存在一定的偏差，有待于进一步提高。本课题拟采用机器学习理论从海量数据中分析信号转导的动态机理，构建信号转导网络的模型。根据网络每个节点的连接度、组织特征等属性识别出与特定疾病相关的重要节点分子。主要创新性表现在a)申请者先前的研究成果发现大分子间的相互作用是调节信号转导的一种常见形式，在信号转导的过程中也发挥着重要的作用, 为本项目在信号转导方面的研究提供了理论基础。b)构建有向加权信号转导网络模型。c)基于已构建的信号转导网络模型，结合图论方法找到对疾病靶位点预测起重要作用的关键蛋白。本项目研究将为疾病的治疗提供高效靶点，有助于针对重要节点的新型药物的设计与开发。

信号转导在细胞活性的许多方面起着重要的作用。近年来，对细胞信号转导网络的研究日益受到众多生物科学研究者的重视。随着分子生物学和高通量实验技术的发展，大量的数据已经获得，可用来研究细胞信号转导网络。然而，仅靠传统生物实验方法去详细研究每一条序列价格昂贵而且非常耗时，在这种情况下急需依靠机器学习等技术建立自动识别信号转导网络的方法，为生物学家提供有用知识。本课题提出采用智能计算方法研究信号转导网络。.首先，建立统一的、完整的、利于分析处理的信号转导数据库。本课题的信号转导数据部分采集于网络中现有的数据库，部分来自于经典文献。这些数据大部分是格式不相同的。我们通过数据处理程序将其解析成本课题特定的数据库。.其次，构建有向含权信号转导网络。本项目采用基于GO和PseAA算法的信号转导网络构建方法。因为经研究发现，GO功能注释方法是一种提示蛋白质上下游关系的重要证据，可以利用它标注所有参与有向相互作用的蛋白质的功能注释特征信息来预测信号流走向。然而由于部分蛋白质缺少功能注释信息，限制了该方法的应用，所以本项目提出一种融合特征表达方法，即融合了GO功能注释和序列的相关信息方法(PseAA)。首先能在数据库中找到记录的蛋白质采用GO功能注释的方法表达，部分无法表达的蛋白利用包含了蛋白序列中氨基酸的相关信息的PseAA方法来离散化此类蛋白，然后根据编码后的特征生成可以提示蛋白质上下游关系的解释性规则，定义了蛋白质相互作用的方向性和权重的打分函数，最终设计出有向含权的信号转导网络的模型。.最后，识别信号转导网络关键蛋白。在已构建的有向含权信号转导网络模型上，结合信号网络的拓扑结构属性和已知的权重信息，提出一种基于MDM的信号转导网络中单个蛋白质重要性的指标度量算法。该指标能发现一些重要蛋白质，帮助阐述信号网络的一般作用机制，以及发现潜在的药物靶标。.综上，本项目通过三年的研究工作，已完成项目计划内容。合计发表论文5篇，其中4篇被EI索引。