下调分子伴侣Mortalin表达与逆转卵巢癌耐药相关性的研究

分子伴侣Mortalin在许多肿瘤组织中均呈上调表达，并且过表达Mortalin能增加乳腺癌细胞的恶性程度，可能与其抗凋亡的特性有关，详细机制有待于进一步探讨。而下调Mortalin将导致细胞增殖能力的丧失、衰老和细胞死亡。Wadhwa通过Northern Blot检测了八例卵巢癌标本，其中有三例呈上调表达，而Mortalin与卵巢癌耐药间的关系尚未见报道。本课题组先前的研究发现Mortalin在人卵巢癌耐药细胞系2780/cis中的mRNA和蛋白表达水平均明显高于人卵巢癌细胞A2780。本课题旨在通过小干扰RNA（siRNA）下调Mortalin表达后，体内、外观察其对卵巢癌细胞侵袭力及耐药的影响，并寻找可能的分子机制（主要是与凋亡、抑癌基因P53及促存活Raf/Mek/Erk、PI3K/Akt信号通路间的关系）。从而探讨通过干预Mortalin表达作为分子靶向治疗卵巢癌的可能性

卵巢癌是目前死亡率最高的妇科恶性肿瘤。以铂类为主的联合化疗提高了卵巢癌患者的总体反应率、临床缓解率和中位生存期，然而随之而来的多药耐药是大多数卵巢癌患者化疗失败、预后不良的主要原因。Mortalin，又名Grp75/mthsp70，是Hsp70分子伴侣家族成员之一，具有多种功能包括线粒体输入、胞内运输及调控细胞增殖和分化。本课题首先检测了含有176例卵巢癌标本的组织芯片和不同特性卵巢癌细胞株中Mortalin 的表达情况，分析后发现Mortalin上调表达可能和卵巢癌的发生、发展及耐药有一定的相关性。随后通过上、下调Mortalin表达，检测了不同卵巢癌细胞株增殖、迁移及侵袭的变化，结果证实Mortalin上调表达与卵巢癌细胞的发生、发展有关。进一步的机制探讨，发现Mortalin通过调控周期蛋白促进细胞周期G1/S的转换参与卵巢癌细胞的生长；且Raf-1/MEK/ERK1/2、JNK信号通路和PARP、C-myc蛋白参与其中。选取人卵巢癌细胞株A2780和人顺铂耐药卵巢癌细胞株A2780/cis进行Mortalin与卵巢癌耐药相关性的研究。体外细胞增殖、克隆形成实验及体内裸鼠移植瘤模型实验结果显示，抑制Mortalin表达可以逆转卵巢癌耐药，增加其对顺铂等化疗药物的敏感性。进一步的研究显示，抑制Mortalin表达能显著促进顺铂诱导的卵巢癌细胞凋亡。该过程与抑制Mortalin表达增加顺铂诱导的线粒体膜电位崩解、细胞色素c释放增多、p53核转位增加及Akt和Erk1/2磷酸化水平降低有关。综上所述，Mortalin上调表达与卵巢癌的发生、发展及耐药有关，抑制Mortalin表达能增加卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物的敏感性，进而逆转耐药。本课题首次证实了Mortalin上调表达与卵巢癌细胞发生、发展及耐药的关系，并对可能的机制进行了深入探讨，从而提出Mortalin可以作为卵巢癌治疗新的靶点。