干扰素调节因子-1下调P-糖蛋白的表达逆转胃癌化疗耐药的研究

IRF-1，a critical transcriptional factor, plays essential roles in diverse biological processes, such as immune regulation, cell differentiation, cell proliferation, apoptosis and so on. The mechanism of chemoresistance is complex，the overexpression of P-glycoprotein is responsible for chemoresistance. The role of IRF-1 in chemoresistance is unclear. Our preliminary data show overexpression of IRF-1 enhances chemosensitivity to 5-Fu in gastric cancer cells. Moreover, IRF-1 down-regulates the expression of P-glycoprotein and several binding sites of IRF-1 are found in the promoter region of P-glycoprotein gene. Therefore, we speculate that IRF-1 can reverse chemoresistance through down-regulating the expression of P-glycoprotein in gastric cancer cells. In this project, we will study the role and mechanism of IRF-1 in reversing chemoresisatnce in vitro and in vivo; The clinical significance and correlation of the expression of IRF-1 and chemotherapy will also be explored. This study will demonstrate that how IRF-1 reverses chemoresistance by regulating the expression of P-glycoprotein, and provide a new target for chemotherapy of gastric cancer.

干扰素调节因子-1（IRF-1）作为重要的转录因子，在免疫调控、细胞分化、细胞增殖与凋亡等一系列生物学功能方面起着重要的调节作用。胃癌化疗耐药的发生机制复杂，P-糖蛋白的高表达是引起化疗耐药的重要原因，有关IRF-1在化疗耐药中的作用目前尚不明确。我们的前期研究显示IRF-1的表达可以增强胃癌细胞对化疗药物的敏感性。进一步研究发现IRF-1可下调P-糖蛋白的表达，且P-糖蛋白基因启动子上存在有IRF-1的特异结合位点。因此我们推测IRF-1可能通过下调P-糖蛋白的表达来逆转胃癌化疗耐药。因此，本课题将进一步通过体外细胞和动物实验，研究IRF-1逆转胃癌细胞化疗耐药的作用及其分子机制；同时研究IRF-1和P-糖蛋白在胃癌化疗耐药中的临床意义及两者的相关性。本项目的实施，将阐明IRF-1在胃癌化疗耐药中的作用及其机制，为提高胃癌的化疗疗效提供新的靶点和理论依据。

胃癌是常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率仍处于较高水平。化疗的成败直接关系着胃癌患者的预后。化疗耐药的产生是导致化疗失败的主要原因。胃癌化疗耐药的发生机制复杂，其中P-糖蛋白的高表达是引起化疗耐药的重要原因，有关IRF-1在化疗耐药中的作用目前尚不明确。本课题首先建立了两株胃癌耐药细胞株，利用已建立的胃癌细胞株和胃癌动物模型，通过体外细胞和在体动物实验，研究了IRF-1是否通过下调P-糖蛋白的表达逆转胃癌细胞化疗耐药；并对IRF-1调控P-糖蛋白的机制进行了详细研究；最后通过收集胃癌病人的标本，检测IRF-1和P-糖蛋白的表达，分析两者相关性。通过以上的研究，我们发现IRF-1通过下调P-糖蛋白的表达逆转胃癌化疗耐药，其机制是IRF-1结合在P-糖蛋白基因启动子特异序列上来调控P-糖蛋白的表达；另临床研究显示，在胃癌组织中IRF-1的表达和P-糖蛋白的表达呈负相关，IRF-1的表达跟患者的预后相关，低表达预示预后较差，可以作为预测预后的指标。本课题的完成，不仅有助于阐明IRF-1在胃癌耐药中的作用及其机制，丰富了P-糖蛋白表达的调控机制，而且为提高胃癌的化疗疗效提供了新的思路和方法，具有重要的临床应用价值。为后续研究胃癌化疗的耐药机制奠定了良好的基础。