选择性α1A肾上腺素受体拮抗剂的设计、合成及抗前列腺增生药理活性研究

Benign prostatic hyperplasia (BPH) is one of the most common diseases of middle and old aged men, the voiding symptoms caused by BPH seriously affect the health and quality of life of patients. Selective α1A-adrenoceptor antagonists are the most effective and most frequently used anti-BPH agents which cause the lowest side effects. However, there are only two drugs, namely tamsulosin and silodosin, were marketed as selective α1A-adrenoceptor antagonists. It is worth noting that these two drugs also cause obvious and serious side effects in clinic. In our previous research, two lead compounds, (R)-A18 and (R)-B12, which can significantly improve the voiding symptoms of BPH rats were identified by conducting structural modification of silodosin. In this program, we plan to conduct systematical structural modification and structure-activity relationship research of (R)-A18 and (R)-B12. This project aims to discover lead compounds with better efficacy and lower side effects than silodosin, excellent pharmacokinetic properties and safety through a series of biological evaluations, such as calcium assays, functional assays with isolated rat tissues, micturition behavior studies in BPH model rats, cardiovascular side effects studies in dogs, retrograde ejaculation side effects studies in rats, pharmacokinetic evaluation and preliminary safety evaluation.

良性前列腺增生(BPH)是中老年男性常见疾病之一，其引起的排尿困难等症状严重影响患者的身体健康和生活质量。选择性α1A肾上腺素受体(α1A-AR)拮抗剂是目前治疗BPH最有效的药物，也是最常用、副作用最小的药物，然而目前只有两个选择性α1A-AR拮抗剂即坦索罗辛和西洛多辛上市。值得注意的是，它们在临床上都存在明显且较严重的副作用。在前期研究中，我们对西洛多辛进行结构改造并发现了能显著改善BPH模型大鼠排尿症状的先导化合物(R)-A18和(R)-B12。本项目拟对前期发现的先导化合物(R)-A18和(R)-B12展开系统的结构改造和构效关系研究，并旨在通过细胞及离体组织上的活性和选择性评价、BPH模型大鼠体内药效评价、犬心血管方面的副作用评价、大鼠射精障碍副作用评价、药物代谢动力学评价和初步安全性评价从而发现药效比西洛多辛更好、副作用比西洛多辛更小、药物代谢性质优良、安全性高的先导化合物。

良性前列腺增生(BPH)发病率高、患者众多，严重影响患者的生活质量和生命安全。选择性α1A肾上腺素受体(α1A-AR)拮抗剂坦索罗辛和西洛多辛是治疗BPH的首选药物，然而前者会产生心血管方面副作用，后者会导致射精障碍副作用的发生。现有的以α1A-AR为靶标的抗BPH药物仍有改进的临床需求，且我国在此领域尚不具有自主知识产权的上市药物。本项目根据前期发现的先导化合物(R)-A18和(R)-B12设计并合成了5类结构新颖的化合物，并通过细胞及离体组织上的活性和选择性评价、BPH模型大鼠体内药效评价、大鼠心血管方面的副作用评价、大鼠射精障碍副作用评价、药物代谢动力学评价发现了3个具有深入研究价值的先导化合物T2-09(IC50 = 3.2 nM, α1B/α1A = 37.2)、T6-38(IC50 = 1.2 nM, α1B/α1A = 36.4)、T7-30(IC50 = 1.59 nM, α1B/α1A = 40.3)。BPH模型大鼠给予西洛多辛和这三个化合物后，排尿次数显著减少、平均单次排尿量显著增加，均呈现剂量依赖关系。在降低排尿频率和增加平均单次排尿量的起效剂量方面，西洛多辛的起效剂量分别为3mg/kg和1mg/kg，T2-09的起效剂量分别为1mg/kg和1mg/kg，T6-38的起效剂量分别为1mg/kg和3mg/kg。T7-30在增加平均单次排尿量的起效剂量为3mg/kg。总体而言，它们在BPH模型大鼠体内展现出了和西洛多辛相当的药效。T2-09、T6-38、T7-30对前列腺部尿道和胸主动脉组织选择性分别达7.8、3.8、5.6倍，均优于西洛多辛，这对降低心血管方面的副作用是有利的。此外，这3个化合物均对电刺激诱导的大鼠精囊腺收缩幅度和收缩曲线下面积无明显抑制作用，这说明它们均不会产生射精障碍方面的副作用。它们在大鼠体内半衰期≤1.8 h，口服生物利用度≤10.5%。尽管这3个先导化合物的药物代谢性质欠佳，但是它们在BPH模型大鼠体内已经展现出和西洛多辛相当的药效，且在大鼠体内无射精障碍副作用，值得进一步研究。此外，本项目初步获得了坦索罗辛和西洛多辛的构效关系，为靶向α1A受体的抗BPH药物的研发提供了指导。在后续工作中，我们将对这3个先导化合物进行进一步的结构改造，旨在改善其药物代谢性质，从而发现药效好、副作用小、药物代谢性质优良的抗BPH候选新药。