体细胞重编程过程中基因调控机制研究

The research of somatic cell reprogramming is not only a frontier in the fields of both stem cells and epigenetics, but also has a bright prospect for the treatment of some human diseases. For the mouse somatic cell reprogramming process, in this project we will sort out a series of important genes interactions event schedule, select all possible regulatory motifs of the key genes; establish the evolution random equations of gene interaction motifs by using the nonlinear stochastic dynamics; verify the proposed kinetics by biological experiments; and build the network of interaction between motifs. We will find out the possible factors which stop most of the cells into induced pluripotent stem (iPS) cells; explain the slow and inefficient causes of somatic cell reprogramming. This project not only can provide a more adequate understanding of cell reprogramming process, but also may provide some useful suggestions for the using iPS cells in control and treatment of some human diseases .

对体细胞重编程过程的研究不仅是当前干细胞和表观遗传学研究中的前沿课题，而且为利用干细胞治疗一些人类疾病开辟了广阔的应用前景。本项目针对小鼠体细胞重编程过程，梳理出一系列重要基因相互作用事件时间表，筛选出这些关键基因所有可能的调控模块；用非线性随机动力学方法建立体细胞重编程过程中的基因相互作用模块的演化随机动力学方程；用生物学实验验证所提出来的动力学；构建模块之间的相互作用网络。找出阻止大多数细胞转变成诱导多能干细胞的可能因素；解释诱导多能性中体细胞重编程的速度慢和效率低下原因。本项目的完成不仅可以对细胞重编程过程较完整的认识，而且也可能为多能干细胞在控制和治疗与人类相关重大疾病提供一些有益的参考。

在微观层次，从体细胞重编程过程的一系列重要基因相互作用事件中，筛选出外源性多能性因子Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (OSKM)，早期多能性因子AP, 多能性基因ssea-1, 内源性多能基因nanog, oct4, sox2等等，根据这些分子之间的相互调控机制，构建起一个基因前馈转录调控动力学方程组，利用非线性随机动力学方法，建立起了体细胞重编程过程中的这些基因相互作用motif的演化随机动力学方程，推导了相关前馈转录调控环中这些关键基因表达水平的Fano因子公式和基因表达量对系统参数的敏感系数公式。提出了内在和外在噪声驱动的细胞内基因自主-非自主转座子的最小模型，完成了内外噪声对基因转座子动力学的绝对浓度稳定性的影响研究。在网络层次，完成了细胞内信号分子级联网络的信息传输能力研究，从理论上推导出具有四种可能反馈类型的信号级联网络的净协同效应和信噪比公式；完成了肿瘤细胞的分子调控网络机制研究，提出了microRNA-200和转录因子ZEB的基因转录调控机制动力学模型，完成了肿瘤细胞周期中Rb-E2F-miRNAs相互调控网络的动力学分析。在生物物理实验方面，完成了枸杞多糖分子延长秀丽隐杆线虫寿命和增强线虫健康的研究，从实验上发现了枸杞多糖延长线虫寿命的基因sir-2.1/daf-12/daf-16调控通路。本项目的主要研究成果已总结成文，在国内外学术刊物上发表SCI论文共计31篇。