基于表面活性剂与α-螺旋抗菌肽的抗生素设计及机理研究

Nowadays，it’s important for us to develop a new antibiotic which is not easily drug resistant, because long term usage of antibiotic that would cause bacterial drug resistance has already drawn public high attention. Alpha- helical peptide with antibacterial is a hot spot of research because it mainly affects on cell membrane which is hardly mutation to easily overcome bacterial drug resistance due to mutation. The main way to get peptide with better antibacterial effect is either restructure of natural antimicrobial peptides or develop new molecule. Surfactant could remarkably influence on aggregation behavior of protein to control its bioactivity. So it’s probably to get a better effect of antibacterial than peptide by adding surfactant to adjust the aggregation of alpha- helical antibacterial peptide. However, intensive studies on the interaction between surfactant and alpha-helical antibacterial peptide have not been reported yet. It’s urgent for us to study the interaction between surfactant and alpha-helical peptide. This project combines chemical thermodynamics with study of microstructure, and focus on the effects on the charge of hydrophilic head group, aromatic ring, hydrophobicity and polymerization of surfactant. These results will guid the development of new antibacterial agent.

抗生素长期滥用导致的细菌耐药性问题已引起全社会高度关注，开发不易产生抗药性的新型抗生素成为目前迫需解决的重大问题。具有抗菌活性的小分子α-螺旋肽成为了该领域研究的热点，它主要作用于较难发生突变的细胞膜，因此容易克服由于细菌突变而产生的抗药性。为了获得抗菌性能更优越的多肽，科学家们主要通过对天然抗菌肽进行结构改造或者设计新分子。表面活性剂可显著影响蛋白质的聚集行为从而调控其生物活性，通过表面活性剂对α-螺旋抗菌肽的聚集行为进行调控，有望获得比原来多肽更高的抗菌活性。本项目针对具有α-螺旋抗菌肽Cecropin A和表面活性剂混合体系，拟利用化学热力学和微观结构研究手段相结合，系统研究表面活性剂亲水头基电荷、芳环、疏水性以及聚合度等主要结构因素对表面活性剂与α-螺旋抗菌肽聚集行、抗菌活性及细胞毒性的影响，揭示两者互相作用的规律，为新型抗生素的研究提供理论指导。

抗生素长期滥用导致的细菌耐药性问题已引起全社会高度关注，开发不易产生抗药性的新型抗生素成为目前迫需解决的重大问题，具有抗菌活性的多肽引起了人们的关注。表面活性剂可显著影响多肽的聚集行为从而调控其性能，表面活性剂与抗菌活性肽协同作用有望获得比原来多肽更高的抗菌活性，系统研究其复配规律及作用机制为新型的高效抗菌体系提供理论指导。基于此，本项目开展了表面活性剂与α-螺旋抗菌肽复配体系研究，致力于系统认识其复配规律，建立表面活性剂结构与抗菌性能之间的关系，研究抗菌作用机制，进而将表面活性剂协同抗菌的影响机制拓展应用到其他抗菌体系的构筑，并探索其在生物领域的应用。主要研究内容包括：设计了多个系列的表面活性剂与α-螺旋抗菌肽复配体系，系统研究了其抗菌性能及机理，建立表面活性剂结构与抗菌性能之间的关系；进一步探索了具有芳香性的肽表面活性剂和基于杜鹃花酸的类表面活性肽，以及表面活性剂与纳米颗粒共组装体系，将表活性剂协同效应构筑抗菌体系的探索从多肽延伸到其他其他新型抗菌体系的构筑。. 本项目获得如下重要成果：（1）表面活性剂与多肽体系，并建立了表面活性剂对抗菌肽生物相容性、抗菌机理以及酶解稳定性的直接联系；（2）获得协同抗菌性能显著的非离子表面活性剂APG与FK-18复配体系，明确其作用机制；（3）开发获得低刺激且抗菌性能高的类表面活性剂肽，实现对丙酸痤疮杆菌及酪氨酸酶的高效抑制；（4）开发获得CO2/N2响应纳米液滴抗菌体系，对金黄色葡萄球菌形成的生物膜能够达到85%以上的破坏率。（5）发现表面活性剂对活性氧（ROS）检测中的探针分子DCFH-DA具有显著的光照增强效应，阐明该现象与表面活性剂电荷类型、疏水链长度、浓度及自组装结构之间的关系，揭示在表面活性剂存在时利用DCFH-DA的方法检测ROS可能存在的干扰及机制。. 本项目研究在以抗菌性能为导向的表面活性剂协同抗菌、自组装及性能调控方面取得重要进展，可为新型抗菌体系的研究提供理论指导。