聚谷氨酸-天冬氨酸靶向载体的构建及其在肿瘤治疗中的研究

γ-聚谷氨酸做为新型可降解高分子生物载体已受到广泛关注，但载药量低及缺少主动靶向是其主要缺点。本项目利用酰胺化反应将天冬氨酸与γ-聚谷氨酸交联，增加其活性反应基团，通过改变原料比和反应条件来调控聚谷氨酸-天冬氨酸复合物的组成比例，以增加载体的载药量；同时在γ-聚谷氨-天冬氨酸复合物中引入含有马来酰亚胺基团的接头分子构成通用型功能载体，再与带有半胱氨酸的肿瘤靶向肽组装成主动靶向药物载体，提高γ-聚谷氨酸的主动靶向功能；对此新型载体进行结构表征、稳定性及生物安全性评价后，以抗癌药物顺铂为例，制备靶向生物铂，在细胞和整体动物水平上探索药物的肿瘤靶向效率、缓释效果、肿瘤治疗效果与细胞毒性的关系，揭示其作用机理。本研究为新型生物可降解靶向载体的设计探索了一种新方法，为肿瘤治疗提供了新思路。

本项目主要解决聚谷氨酸做为新型可降解高分子生物载体的载药量低及缺少主动靶向等缺陷。利用酰胺化反应将天冬氨酸与γ-聚谷氨酸交联，增加其活性反应基团，使得载体的载药量由原来的10-15%提高至30-35%；同时在γ-聚谷氨-天冬氨酸复合物中引入含有马来酰亚胺基团的接头分子构成通用型功能载体，再与带有半胱氨酸的3种肿瘤靶向肽组装成主动靶向药物载体，装载抗癌药物顺铂，制备了3种靶向生物铂。在细胞水平上验证了三种靶向生物铂的体外靶向性和体外细胞毒性；药物的体内急性毒性研究结果表明靶向生物铂比游离顺铂的毒性显著降低，提示其更为安全。系统研究了其中效果较好的两种靶向生物铂的体内生物学活性，进一步验证了靶向生物铂在荷瘤小鼠中高效低毒的特点。所得研究结果为新型生物可降解靶向载体的设计探索了一种新方法，为肿瘤治疗提供了新思路。