lnc-KCTD6-3靶向STAT3通路调控舌鳞癌干细胞干性维持的机制研究

The research of cancer therapy targeting cancer stem cells (CSCs) has been the focus of translational medicine. A recent report demonstrated that lnc-KCTD6-3 played a key role in the initiation, invasion and metastasis of tumor. Our previous study showed that the level of lnc-KCTD6-3 was decreased in tongue squamous cell carcinoma (TSCC) as compared with that in normal tongue mucosa. Furthermore, the overexpression of lnc-KCTD6-3 could decrease the mRNA level of STAT3 and CSC related markers in TSCC cell line. Thus, we hypothesize that lnc-KCTD6-3 may regulate the CSCs of TSCC by targeting STAT3 signal pathway. Our research includes three parts: 1, the expression of lnc-KCTD6-3 in human TSCC and the relation between lnc-KCTD6-3 and the markers of CSCs; 2, the mechanism of lnc-KCTD6-3 in regulating the CSCs of TSCC by targeting STAT3 signal pathway; 3, the research of TSCC therapy by targeting the lnc-KCTD6-3/STAT3 signal axis. The aim of our research is to illustrate the new mechanism of lncRNA in regulating the CSCs of TSCC, and provide the new target and theoretical basis for caner stem cell target therapy.

肿瘤干细胞的靶向治疗已成为当前转化医学研究的热点。最新研究表明长链非编码RNA lnc-KCTD6-3在抑制恶性肿瘤的发生、侵袭和转移过程中起重要作用。课题组前期研究表明： lnc-KCTD6-3在舌鳞癌标本的表达显著低于正常粘膜，过表达lnc-KCTD6-3可显著降低STAT3及舌鳞癌干细胞相关分子mRNA表达的水平。因此，我们围绕“lnc-KCTD6-3靶向STAT3信号通路调控舌鳞癌干细胞干性维持”这一科学问题，拟从以下三方面进行研究：①lnc-KCTD6-3在人类舌鳞癌组织标本中的表达及与干细胞相关分子的相关性；②lnc-KCTD6-3靶向STAT3信号通路调控舌鳞癌干细胞干性维持的机制；③lnc-KCTD6-3/STAT3信号轴作为舌鳞癌临床治疗靶点的可行性。本研究预期结果既可以揭示lncRNA调控舌鳞癌干细胞的新机制，也能为舌鳞癌干细胞的靶向治疗提供重要理论依据。

肿瘤细胞通过发展肿瘤干细胞特性，进而具有无限增殖、自我更新及多分化潜能。研究表明，口腔舌鳞癌的启动、发展、侵袭及转移同肿瘤细胞的干性密切相关，并且肿瘤干细胞往往通过自身特性逃避免疫系统的杀伤，发挥免疫逃逸作用。在肿瘤干细胞干性维持方面，长链非编码RNA（lncRNA）起着重要的作用。肿瘤细胞干性与上皮-间充质转化（EMT）之间存在紧密联系，可将这两种生物学特性一并视为肿瘤细胞的可塑性。而近期的研究提示，肿瘤干细胞通过表面免疫相关分子的表达，与机体免疫系统产生联系，介导肿瘤细胞的免疫逃逸过程。在本项目中，我们充分利用生物信息学分析技术，通过筛选TCGA-HNSCC数据库中找到与CSC、EMT、免疫密切相关的lncRNA，并进行进一步的生物学验证。在已完成的试验中，我们可以得出以下结论：①lncRNA MYOSLID参与调控口腔舌癌干细胞的EMT过程，进而影响舌鳞癌细胞的侵袭转移能力；②lncRNA LINC02195能够通过影响MHC I类分子在舌鳞癌肿瘤细胞上的表达，影响机体的抗肿瘤免疫杀伤，以及肿瘤细胞的免疫逃逸作用；③CMTM6通过Wnt/β-catenin通路调节舌鳞癌细胞的干性的维持，并且同时能够调节PD-L1在肿瘤上的表达来介导肿瘤细胞的免疫逃逸过程。综上所述，本项目进一步阐明了lncRNA在影响舌鳞癌干细胞的干性维持上的作用。更重要的是，本项目进一步明确了最近所提出的观点，即在舌鳞癌的发生发展过程中，肿瘤干细胞的维持、EMT过程以及肿瘤免疫逃逸中具有相辅相成的作用。