靶向CXCR1/STAT3信号通路调控胶质瘤干细胞"干性"的机制研究

Glioma stem cell(GSC) have been identified as the root of glioma's tumorigenesis and progression. "Stemness" is the basis of malignant biological behaviors in glioma. Our pervious research found CXCR1 upregulated in GSC.Studies have confirmed that the activation of CXCR1 and the downstream STAT3 signal pathway is the necessary condition for the maitenance of GSC stemness. The expression of CXCL8, the ligand of CXCR1, also upregulates in malignant glioma and promotes the progression of tumor.We hypothesizes that CXCL8 activates the CXCR1/STAT3 signaling pathways in GSC and maintains GSC stemness. Targeted regulation of CXCR1 / STAT3 pathway can induce GSC differentiation, weaken the GSC malignant biological behaviour and inhibit the growth of glioma. This study proposes to observe the regulation of CXR1/STAT3 pathway to GSC stemness through in vitro and in vivo researches, discuss the probability that the differentiation status and malignant biological behaviors of GSC can be regulated by CXCR1 / STAT3 pathway. The results may provied a new molecular target and experimental evidences for targeting GSC treatment strategy.

胶质瘤干细胞（GSC）被认为是恶性胶质瘤发生演进和复发的根源，"干性"的维持是GSC恶性生物学行为存在的基础，但GSC"干性"维持的分子机制有待进一步阐明。我们的前期研究观察到GSC中CXCR1的表达上调。已有研究证实， CXCR1其下游STAT3信号通路激活是GSC"干性"维持的必要条件，CXCR1的配体CXCL8在恶性胶质瘤中表达上调并促进肿瘤的生长演进。我们推测： CXCL8激活GSC的CXCR1/STAT3信号通路，维持GSC"干性"。靶向调控CXCR1/STAT3通路能够诱导GSC分化，削弱GSC恶性生物学行为，抑制胶质瘤的生长演进。本研究拟通过体内外实验观察CXCR1/STAT3通路对GSC"干性"的影响，着重探讨靶向调控该通路诱导GSC分化，削弱GSC恶性生物学行为，从而抑制恶性胶质瘤生长演进的实验证据。研究结果能够为以GSC为靶点的胶质瘤治疗策略提供新的思路和实验依据。

胶质瘤干细胞被认为是恶性胶质瘤发生、演进和复发的根源。“干性”的维持是胶质瘤干细胞恶性生物学行为存在的基础，但胶质瘤干细胞“干性”维持的分子机制有待进一步阐明。我们在前期研究中发现，神经降压素（NTS）和受体（NTSR1）在胶质瘤中高表达，并在胶质瘤细胞恶性生物学行为中具有极其重要的作用，其参与胶质瘤的增殖和侵袭等过程，但其在胶质瘤干细胞“干性”维持方面的作用仍然未知。本研究主要以NTS/NTSR1为切入点，探讨NTS/NTSR1对胶质瘤干细胞“干性”的维持作用及其分子机制。在本研究中我们发现：在胶质瘤干细胞中NTSR1的表达水平显著高于普通胶质瘤细胞；在NTS刺激下，胶质瘤干细胞的成球能力显著增强，而干扰或沉默NTSR1则显著地削弱胶质瘤干细胞的成球能力；NTS促进胶质瘤干细胞干性”标志物的表达，例如Sox2和Nestin，而干扰或沉默NTSR1则减弱“干性”标志物的表达的；NTS促进胶质瘤干细胞CXCL8(IL-8)的表达，而干扰或沉默NTSR1则显著抑制其表达；IL-8以自分泌方式与自身CXCR1受体结合并通过激活JAK2进而激活转录因子STAT3；IL-8/CXCR1/JAK2/STAT3通路在胶质瘤干细胞“干性”的维持过程中具有极其重要的作用，而沉默IL-8或干扰CXCR1均能显著地抑制胶质瘤干细胞的成球能力和“干性”标志物的表达。本研究首次证实了NTS/NTSR1在胶质瘤干细胞“干性”维持中的作用，并进一步阐述了NTS/NTSR1是通过激活IL8/CXCR1/JAK2/STAT3信号通路来维持胶质瘤干细胞的“干性”。本研究结果在前期研究成果的基础上，进一步揭示了NTS/NTSR1在胶质瘤恶性进展中的作用，为针对以“胶质瘤干细胞”为靶点的靶向治疗提供了新的研究思路和实验依据，也为进一步寻找特异性治疗靶点提供了新的理论依据。