损伤相关模式分子S100A9调控MDSCs在HBV相关HCC免疫耐受中的作用

S100 protein family is a kind of damage-associated molecular patterns and plays an important role in inflammation, immunity and tumor. Our preliminary data indicate that S100A9, a member of S100s, was regulated by HBV and exerted a promotive effect on HCC. However, its exact molecular mechanism is still unknown. Recently, a newly identified cell type, the myeloid derived suppressor cells (MDSCs), has been reported to suppress immune response, yet its role in carcinogenesis of HBV-related HCC remains uncertain. Still, it is unclear whether S100A9 regulates MDSCs and induces immunologic tolerance, which facilitates HBV-related HCC development. Based on our preliminary data, we will illustrate the role of MDSCs-mediated immunologic tolerance regulated by S100A9 in HBV-related HCC by clinical sample analysis, cell based assay and animal experiments. Our proposed study will provide important experimental basis for revealing the pathogenesis of immunologic tolerance in HBV-related HCC and may be helpful in developing a novel candidate target for immunotherapy.

S100家族是一类新型的损伤相关模式分子，在炎症免疫反应及肿瘤进展中发挥重要作用。在HBV相关肝细胞癌(HCC)中，我们前期发现该家族成员中的S100A9受HBV的调控，发挥促HCC效应，但具体机制不明。髓样抑制细胞(MDSCs)是新近发现的可显著抑制免疫应答的细胞群，其介导的免疫耐受作用在感染性疾病及肿瘤中备受关注。然而，MDSCs在HBV相关HCC中的作用尚未完全阐明。那么受HBV调控的S100A9是否可通过作用于MDSCs参与HBV相关HCC免疫耐受的形成，值得我们深入探索。本项目拟在前期研究的基础上，将介导免疫耐受细胞群MDSCs作为切入点，分别从临床、细胞及动物层面系统研究S100A9对MDSCs的调控及其在HBV相关HCC免疫耐受中的作用。本项目的实施将从免疫耐受角度为阐明HBV相关HCC的发病机制提供重要实验依据，同时也为开发以S100A9作为免疫治疗的新型干预靶标奠定基础。

HBV慢性感染是我国肝细胞癌(HCC)发生的最常见致病因素，目前认为病毒、宿主和环境因素之间复杂的相互作用最终导致了HCC的发生。S100s 是一类与炎症免疫反应及肿瘤进展密切相关的损伤相关模式分子，该家族成员S100A9受HBV的调控，具有促HCC发生发展的效应，但具体机制不明。髓样抑制细胞(MDSCs)是新近发现的可显著抑制免疫应答的细胞群，其介导的免疫耐受作用在感染性疾病及肿瘤中备受关注。本项目以致免疫耐受核心细胞群 MDSCs 作为切入点，系统研究S100A9 对 MDSCs 的调控在 HBV 相关 HCC 免疫耐受中的作用。实验结果表明：1)S100s家族成员中S100A9在HBV相关HCC组织及血清中显著升高，通过细胞学实验证实HBV可以上调S100A9基因的表达，机制与HBV X蛋白(HBx)激活NF-KB信号有关；2)HBx可以促进HCC细胞生长及转移，然而阻断S100A9的表达后，HBx介导的HCC细胞生长及转移效应明显减弱，提示S100A9是HBV感染促 HCC生长及转移的一个重要分子；3）利用肿瘤细胞与CD33+PBMC体外共培养模式成功诱导了MDSCs细胞群，通过外源性的S100A9蛋白刺激后，MDSCs的活化和趋化能力显著增强，而增殖能力无明显改变，进一步的机制研究发现S100A9增强MDSCs的活化与S100A9激活TLR4/NF-KB信号有关，而促进MDSCs的趋化与S100A9激活RAGE/p38信号有关，提示HBV上调的 S100A9是一个调控MDSCs功能的关键分子；4）HBV相关HCC患者血清S100A9水平与HBV相关HCC临床病理参数如TNM分期，肝外转移状态和HBV DNA水平相关，通过ROC曲线进一步发现血清S100A9可以有效预测肝外转移，提示S100A9是一个潜在的预测肝外转移的候选标志物。上述研究结果将从免疫耐受角度为阐明HBV相关HCC的发病机制提供重要实验依据，同时也为开发以S100A9作为免疫治疗的新型干预靶标奠定基础。