IkappaB家族成员Bcl-3在系统性红斑狼疮发生发展中的调控作用及其机制研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a kind of autoimmune disease involving multiple organs, which is caused by multiple factors and systems. Recent studies have shown that abnormal occurrence and development of B cells closely related to the occurrence of SLE. The regulation mechanism on transitional B cells differentiated to the FOB or MZB remains unclear. In our previous studies, we found that expression level of Bcl-3, the member of the Ikappa B family, is increased in peripheral blood of SLE patients. Knock out the Bcl - 3 can inhibit the onset of lupus mice and prompted the B cell differentiated towards FOB. The Vitamin D which could down regulate the expression of Bcl-3 might affect B cell differentiation and function and interfere the lupus onset. So we proposed that low levels of vitamin D induce high expression of Bcl3, prompting B cell differentiation abnormalities, and finally play the role in the pathogenesis of lupus. We will study on the mechanism of Bcl-3 on modulating the B cell differentiation and its impact on SLE, the potential molecular pathogenesis of Vitamin D regulating the expression of Bcl-3 by using FACS, mass spectrometry, deep sequencing, EMSA analysis methods. Finally to provide new clues of vitamin D in the treatment of B cell over activated disease SLE.

系统性红斑狼疮是一种由多因素引起并累及多脏器的系统性自身免疫性疾病，研究显示B细胞发生发展的异常与SLE的发生密切相关，其中过渡期B细胞向FOB或MZB细胞发育分化的调控机制尚不明了。我们前期研究结果发现，SLE患者外周血中IkappaB家族成员Bcl-3表达上调，而敲除Bcl-3可以抑制狼疮发病，并促使B细胞向FOB分化。对Bcl-3存在负调控作用的维生素D可通过影响B细胞的分化和功能从而干预疾病表型。因而我们推测：低水平的维生素D导致Bcl-3表达增高，促使B细胞分化异常，启动或影响了狼疮的发病。我们将使用基因敲除小鼠、FACS、质谱分析、深度测序、EMSA等手段分析Bcl-3调控B细胞分化的具体机制及对SLE发病的影响，研究维生素D对B细胞功能的调控在SLE发病中的作用，探讨维生素D通过Bcl-3调控B细胞分化的分子机制，为B细胞过度激活型SLE的机制研究和维生素D治疗狼疮提供新线。

系统性红斑狼疮是一种由多因素引起并累及多脏器的系统性自身免疫性疾病，研究显示B细胞发生发展的异常与SLE的发生密切相关。本研究探讨IkappaB家族成员Bcl-3在系统性红斑狼疮发生发展中的调控作用，以及维生素D能否通过对Bcl-3的负调控作用对B细胞功能产生影响以及可能的相关机制。. 本研究通过Bcl-3基因敲除和cGVHD诱导的SLE小鼠模型及SLE患者外周血等样本，从细胞水平，动物模型及人体样本三个层面分析Bcl-3调控B细胞分化对SLE发病的影响；Bcl-3调控B细胞命运决定的关键途径；观察维生素D对B细胞功能的调控在SLE发病中的作用，探讨维生素D通过Bcl-3调控B细胞分化的分子机制。. Bcl-3 基因敲除和 cGVHD 诱导的 SLE 小鼠模型发现，Bcl-3 敲除明显抑制了 SLE 的发病，同时这些小鼠的生发中心 B 细胞及浆细胞数目降低。检测了40例SLE患者和8例正常人的外周血样本，通过基因表达谱芯片检测了Bcl-3的表达。结果显示Bcl-3的表达在SLE患者中显著上调，并且与B细胞活化、增殖和分化异常相关，与临床疾病活动度和自身抗体的产生有相关性。维生素D可以负向调控Bcl-3，从而抑制B细胞增殖和分化。维生素D 可能通过负向调控 Bcl-3 的表达在 SLE 发生发展中起作用。. 本项目以系统性红斑狼疮小鼠模型为基础，研究IkappaB 家族成员 Bcl-3 对 B 细胞命运的决定乃至 SLE 发生发展的调控机制，丰富了对 B 细胞发育分化过程中命运决定的机制理解，同时对阐明 SLE发病机制和设计干预策略提供重要理论依据，具有一定的创新性。 维生素 D 的缺乏在 SLE 患者中非常普遍，为B细胞过度激活型SLE的机制研究和维生素D治疗狼疮提供新线。