IkB家族成员Bcl-3调控B细胞命运决定的机制研究

Many signalings are invovled in B cell fate decision, among which BCR and NF-kB signaling are critical. The mechanisms underlying MZB cell-fate decision remain unclear.Our previous study reveals that an atypical IkB family member Bcl-3 promotes follicular B cells development and negatively regulates the marginal zone B cell commitment. Based on these findings this project will employ Bcl-3 knockout mice and its B cell-specific transgenic mice to further confirm Bcl-3 function in B cell-fate decision. We will exmine the roles of Bcl-3 in BCR signaling, BCR-induced cell death and negative selection of B cells, and consequently understand the Bcl-3-mediated epigenetic regulation in B cell fate decision. After establishing mouse models of autoimmune diseases we will investigate whether and how Bcl-3 regulates the pathogenesis of autoimmune diseases such as SLE. This project will help shed light on B cell-fate decision and the mechanisms by which dysfunction of B cells contributes to pathogenesis of autoimmune diseases.

多种信号调控B细胞命运决定，其中BCR和NF-kB信号尤为重要。但对B细胞命运决定的机制还不甚明了。我们前期研究显示IkB家族成员Bcl-3能促进滤泡B（FOB）细胞发育，但负向调控B细胞向边缘区B（MZB）细胞发育。本研究将利用Bcl-3基因敲除小鼠和细胞特异性Bcl-3转基因小鼠进一步证实 Bcl-3在B细胞命运决定中的重要作用，从BCR信号、BCR诱导的细胞死亡及B细胞阴性选择等方面研究Bcl-3调控B细胞命运决定的机制，发现决定B细胞命运决定的关键因子，探索Bcl-3介导的表观遗传调控在该过程的作用机制，明晰Bcl-3在系统性红斑狼疮病理发生过程中作用机制。本项目将有助于阐明B细胞命运决定，B细胞选择及B细胞介导的自身免疫性疾病的病理生理过程的作用机制。

多种信号调控B细胞命运决定，其中BCR和NF-kB信号尤为重要。但对B细胞命运决定的机制还不甚明了。我们前期研究显示IkB家族成员Bcl-3能促进滤泡B（FOB）细胞发育，但负向调控B细胞向边缘区B（MZB）细胞发育。本研究将利用Bcl-3基因敲除小鼠和细胞特异性Bcl-3转基因小鼠进一步证实 Bcl-3在B细胞命运决定中的重要作用。我们发现Bcl-3负向调控MZB细胞发育分化的作用阶段可能是与MZP细胞的发育相关。Bcl-3调控MZB细胞发育分化是作用于B细胞本身，而非通过影响基质细胞等其它细胞起作用。并且Bcl-3可能通过调控BCR反映调控MZB细胞命运决定，而不是仅仅通过影响B细胞表面粘附分子表达和对BCR刺激引起的凋亡调控。有研究发现一群主要集中在MZP细胞群中具有调节功能的B细胞（Breg），其分泌IL-10，具有重要的免疫抑制功能。因而我们设想Bcl-3可能也调控Breg的发育和功能。我们的研究发现Bcl-3负向调控IL-10的转录调控，从而负向调控Breg的功能，可能作为一种负向调控的共激活／共抑制因子参与Breg发育。为了了解Bcl-3对系统性红斑狼疮（SLE）发病的影响，我们分别在Bcl-3野生型和敲除型小鼠中建立了慢性移植物抗宿主疾病（Chronic Graft Versus Host Disease, cGVHD）诱导的SLE模型，观察发病的情况。结果发现野生型的小鼠发病明显比Bcl-3敲除小鼠多，发病小鼠的脾脏明显增大，脾脏的重量和细胞数都明显增加。进一步分析Bcl-3在SLE模型中对B细胞，B细胞分化及T细胞的调控，发现受体小鼠敲除Bcl-3不影响GC B细胞和浆细胞反应，也不影响T细胞的异常活化，但影响了B细胞的分化发育。而且在SLE患者的外周血中Bcl-3的表达明显上调。这些数据均支持我们的观点，即Bcl-3通过调控B细胞的分化而影响SLE的发病。