长链非编码RNA NEAT1/自噬调控轴介导难治性三阴性乳腺癌细胞耐药机制及其临床意义

Triple-negative breast cancer （TNBC） is one of the most aggressive subtypes of breast cancer. Chemo-resistant TNBC, which lacks treatment target is relatively refractory. In previous studies, we have investigated the relationship among autophagy and chemoresistance of refractory breast cancer cells. Through RNAseq and phenotypic study, we founded that a non-coding RNA (Lnc RNA) NEAT1 might influence the chemo-resistant and aggressive behavior of TNBC via regulating autophagy. Based on these results, we design this study that focuses on the interactions between NEAT1 and autophagy, and its correlation with chemo-resistance of TNBC. We would reveal the key pathways and molecular targets of NEAT1/autophagy regulation axis referring to chemo-resistance, and establish a new predictive/prognostic model based on clinical data and samples of patients underwent neoadjuvant chemotherapy. The findings from the present project would help to clarify the role of NEAT1 in chemo-resistance and to develop precise and individualized treatment of TNBC.

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高，这其中化疗耐药的TNBC缺乏较好的干预策略，是一种相对难治的乳腺癌类型。申请人及其团队前期对细胞自噬及难治性乳腺癌耐药关系进行了一系列研究，通过对诱导自噬前后及不同自噬强度的耐药TNBC细胞株进行RNAseq的筛选，并进一步进行敲低靶点细胞株的制备和功能学实验的验证，发现长链非编码RNA（LncRNA）NEAT1可能通过介导肿瘤细胞自噬而导致TNBC的耐药和不良生物学行为。本研究将聚焦于LncRNA NEAT1及其对自噬的调控机制，探讨其对于TNBC乳腺癌耐药的影响及潜在的临床应用价值。我们将揭示NEAT1/自噬调控轴与耐药关联的特征性上游通路和靶点分子，同时利用乳腺癌新辅助化疗临床病例和样本建立新型的疗效/预后预测模型.研究成果将提出NEAT1/自噬调控轴在TNBC化疗耐药机制中的作用和价值，同时为临床干预难治性TNBC提供新的靶点和参考。

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高，这其中化疗耐药的TNBC缺乏较好的干预策略，是一种相对难治的乳腺癌类型。本项目团队前期对细胞自噬及难治性乳腺癌耐药关系进行了一系列研究，发现长链非编码RNA（LncRNA）NEAT1可能通过介导肿瘤细胞自噬而导致TNBC的耐药和不良生物学行为。立足于前期研究基础，本项目重点聚焦于LncRNA NEAT1及其对自噬的调控机制，探讨其对于TNBC乳腺癌耐药的影响及潜在的临床应用价值。通过研究LncRNA NEAT1对三阴性乳腺癌自噬的调控，以及其与化疗耐药的关系，建立了三阴性乳腺癌耐药细胞系；明确了NEAT1 对TNBC 细胞化疗（特别是紫杉类）敏感性的影响；明确了NEAT1调节TNBC细胞自噬的机制和NEAT1/自噬调控轴的主要通路基因（EEF2K\UBE2C等）的相关功能；明确NEAT1/自噬调控轴的临床应用价值，建立了相关临床预测模型；此外，针对三阴性乳腺癌耐药机制的研究产生了一系列研究成果，包括微环境单细胞测序筛选耐药相关免疫细胞亚群，微环境关键分子如SDF-1对耐药的影响等等。本项目所产生了一系列重要的研究成果为TNBC化疗耐药机制提供新的理论依据，为难治性TNBC的临床干预策略提供新的实践参考；我们从分子角度提出的新治疗靶点可能成为该类乳腺癌靶向治疗新药研发的重要参考，而本研究建立的预测、预后模型更是能够直接服务于临床，有望通过新型临床研究的设计转化为具有应用价值的产品。项目基本完成了既定目标，同时发表了相应的SCI论文，在人才培养方面亦取得了理想的成果。