基于二维材料和硒的纳米诊疗剂构建及其光控增强靶向诊疗性能研究

The synthesis of new nanotheranostics combined the nanotechnology with the targeted molecular decoration provides new opportunity and method for the integration of cancer diagnose and cancer therapy. However, due to the imperfection of the targeted molecular decoration, the nanotheranostics are poor in the retention performance, which weakens its properties of therapy and diagnosis. Therefore, we will design and synthesize a new type of duality nanotheranostics based on black phosphorus/graphene nanosheet and selenium cluster could enlarge its diameter from nanosize to microsize by the light control, which lead to enhance its retention property in situ. On the other hand, this expanded process will form concentrated the nanosheet in one particle, finally heighten its performance of therapy and diagnosis. We will clarify regularity in the particle structure and the ratio of nanosheet to selenium, and discover the mechanism of controlling the particle structure by NIR, and also discover the mechanism of enhancing retention effect in situ by the change of the particle structure. It is anticipated that this project will provide inspiration and theory guidance for the design and synthesis of nanocarrier with the smart, controllable and efficient properties. Moreover, we will use in vitro and in vivo model to evaluate its enhanced retention effect, photothermal therapy activity, photoacoustic efficiencies, the biosafety, and explore its application value in cancer therapy.

结合纳米技术和分子靶向技术构建新型纳米诊疗剂，为肿瘤诊断与治疗一体化提供了新的机遇与途径。受到当前分子靶向技术的局限，纳米诊疗剂在肿瘤部位的靶向滞留率非常有限，这显著制约了其诊疗功能的有效发挥。因此，本项目提出基于二维纳米片（黑磷或石墨烯）和硒原子簇构建一种新型二元复合纳米诊疗剂，通过光控途径将其从纳米尺度变大为微米尺度，从而实现在肿瘤中原位增强其滞留率；同时增强二维纳米片在一个颗粒上的富集，从而原位增强其光热治疗性能和光声成像性能。明确二元组分比例与微观结构变化间的关系，揭示近红外光对其纳米微观结构的调控机制，揭示微观结构改变对于增强肿瘤滞留效应和诊治性能的机制，为设计智能、可控、高效的靶向性纳米药物体系提供新的思路和理论依据。进一步通过肿瘤细胞和动物模型，评价靶向纳米诊疗的光控增强肿瘤滞留性能、光热治疗和光声成像性能、及生物安全性能，探索其在肿瘤诊疗中的应用价值。

靶向效率的局限性导致了纳米诊疗剂在肿瘤中滞留效率的低下， 最终导致诊疗性能难以得到充分发挥， 限制了纳米诊疗剂的应用。因而， 如何提高纳米诊疗剂的靶向滞留效应， 成为提高纳米诊疗剂性能的关键科学问题。 另一方面在构建纳米诊疗剂的过程中， 如何选取生物相容性好、 且结构与功能可调的组分进行优化组合， 是提高其生物安全性并实现智能可控的关键所在。研究表明硒纳米具有高效的抗肿瘤活性、 优良的生物相容性、 微观结构易调控的特性。.本研究基于二维材料和硒，设计合成智能、 可控的纳米诊疗剂。通过二维纳米材料的光热效应调控硒原子簇的微观结构，达到增强肿瘤靶向效果的目的。我们发现所设计的体系具有高效的标记核素Cu-64能力，进一步的正电子发射计算机断层扫描(PET)影像确认所设计诊疗体系具有通过近红外光（NIR）光控制实现在肿瘤中原位增强其滞留率，并进一步实现原位增强其光热治疗性能和PET成像性能。.表面修饰对增强纳米体系在内体的循环特性高度相关。进一步提高纳米硒的诊疗体系的肿瘤靶向效率，我们分别从两方面开展了研究工作。（一）开展了肿瘤细胞膜衍生诊疗体系的体内代谢及基于细胞膜构建诊疗体系的可行性研究。肿瘤细胞膜诊疗体系的体内代谢及基于细胞膜构建诊疗体系的可行性。本项研究将以细胞膜修饰纳米硒的方式，降低其在肝脾内的蓄积，并提高肿瘤靶向能力，进一步深入开展“光控增强纳米硒体系的靶向诊疗性能”的研究。（二）进行了PEG修饰研究工作。表面修饰对增强纳米体系在内体的循环特性高度相关。目前，我们发现所得纳米硒的被动靶向能力在5%ID/g左右，进一步提高其肿瘤被动靶向能力将有利增强其肿瘤治疗能力，并有更加有利于比较差异，量化“光控增强纳米硒肿瘤诊疗性能”。因此，我们进一步研究了PEG修饰、如何调节纳米颗粒粒径、粒径大小与体内分布的研究工作。且鉴于，纳米硒可以直接用于放射性核素的标记，本项研究预计将为以核素标记修饰纳米硒的方式，以核素放疗协同纳米硒化疗的机制，增强纳米硒抗肿瘤性能。.因此，本研究为临床应用提供了高效低毒的潜在硒类诊疗剂，并为如何高效，可控地实现肿瘤诊疗提供了前期科学依据和可行的技术手段。