星形胶质细胞糖皮质激素受体调节ATP释放和抑郁样行为

Depression is one of the most common psychiatric disorders, with a lifetime prevalence of 12-20%. Depression has become a serious public health problem due to its high rates of morbidity and disability as well as suicidal tendencies. However, the pathological mechanisms underlying depression are unknown. Most studies on depression focused mainly on neurons and little progress has made in recent years. We focused on astrocytes and revealed a new mechanism of depression-dysfunction of ATP release from astrocytes. However, we still don't known the upstream mechanism of astrocytic ATP release in depression, and how astrocyte sense depression relative stress. Here, we find that astocytic Glucocorticoid receptor (GR) may contribute to sense stress and dysfunction of ATP release from astrocyte. In this project, using gene modulations, AAV, behavioral tests et.al , we try to understand the role of astrocytic GR in pathophysiology of depression, and give spark ideas for the development of novel strategies for fast antidepressant.

抑郁症是最为常见的心境障碍；以其高发病率、高复发率以及自杀倾向，已经成为一个严重危害人类生命与健康的公共卫生问题。目前抑郁症防治的关键科学问题是阐明抗抑郁新机制，寻找快速抗抑郁药。大脑主要有神经元和胶质细胞，我们从胶质细胞的角度发现了抑郁发生新机制——星形胶质细胞ATP释放减少；但不清楚星形胶质ATP减少的上游机制是什么？星形胶质细胞如何感受导致抑郁发生的应激事件？现研究发现：星形胶质细胞糖皮质激素受体（GR）可能是感受抑郁应激事件的重要感受器，GR能调控星形胶质细胞ATP释放。本项目拟采用基因敲除/转基因策略，结合免疫荧光技术、蛋白质技术、AAV-shRNA/过表达、动物行为学等技术，阐明星形胶质细胞GR参与抑郁发生星形胶质细胞功能异常机制，提出星形胶质细胞通过GR感受抑郁应激事件，为完善抑郁发生星形胶质细胞学说提供科学依据，为筛选抗抑郁新药提供新靶点。

抑郁症是最为常见的心境障碍；以其高发病率、高复发率以及自杀倾向，已经成为一个严重危害人类生命与健康的公共卫生问题。目前抑郁症防治的关键科学问题是阐明抗抑郁新机制，寻找快速抗抑郁药。大脑主要有神经元和胶质细胞，我们从胶质细胞的角度发现了抑郁发生新机制——星形胶质细胞ATP释放减少；但不清楚星形胶质ATP减少的上游机制是什么？但是星形胶质细胞如何感受致郁应激事件，导致星形胶质细胞功能失常机制仍不清楚。. 压力、应激事件是抑郁发生的重要诱发因素。应激可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA)，促进肾上腺皮质释放糖皮质激素，作用于糖皮质激素受体（GR），发挥维持体内平衡的作用。抑郁患者和动物实验结果表明HPA轴功能异常参与抑郁发生，糖皮质激素受体是抑郁发生HPA 假说的核心环节之一。目前关于GR与抑郁症的研究工作主要集中于大脑神经元，但星形胶质细胞的GR表达量远多于神经元。但现在尚未有关于大脑星形胶质细胞GR直接参与抑郁发生的报道。本研究通过转基因、病毒学、行为学、药理学及转录组测序等手段揭示了星形胶质细胞的GR在抑郁发生发展中的重要作用。取得了以下结果：（1）在抑郁模型中，星形胶质细胞GR蛋白表达降低，神经元未发现显著变化；（2）特异性敲除星形胶质细胞GR诱导动物出现抑郁样及焦虑样表型；（3）前额叶皮层的星形胶质细胞GR调控抑郁样行为；（4）星形胶质细胞GR通过调控ATP释放进而调控抑郁样行为；（5）星形胶质细胞GR通过PI3K-AKT信号调控ATP释放。以上结果表明星形胶质细胞应激引起的星形胶质细胞GR表达降低，通过PI3K-AKT信号通路，导致星形胶质细胞释放的ATP减少，进而诱发抑郁样行为。. 该研究从HPA轴的角度揭示了星形胶质细胞在抑郁发生中的重要作用，为抑郁症星形胶质细胞学说提供了新的依据，为抗抑郁新药物靶点的研发提供科学依据。