成年海马神经再生通过遗忘机制调节抑郁行为的研究

Major depressive disorder (MDD) is a widespread mental disorder, which affects up to 8-12% of the population word wild and will be the leading cause of global disability burden by 2020. Although great development has been achieved since the first introduction of pharmacological antidepressant medications in the 1950s, we know little about the pathophysiology of depression and the mechanisms of antidepressant effect. One relatively novel but prevalent area of research focuses on the neurogenic hypothesis of depression, which stated that new neurons in the adult hippocampus are needed for proper mood control and for antidepressant efficacy. However, we still don’t know the neuromechanism underlying the adult neurogenesis and antidepressant efficacy. In this project, using optical genetics, gene modulations, behavioral tests and patch clamp approaches, we try to understand the role of adult hippocampus neurogenesis in the antidepressant efficacy. And we hope our study will give spark ideas for the development of novel strategies for fast antidepressant.

抑郁症是最为常见的心境障碍；以其高发病率、高复发率以及自杀倾向，已经成为一个严重危害人类生命与健康的公共卫生问题。目前抑郁症防治的关键科学问题是阐明抗抑郁新机制，寻找快速抗抑郁药。抑郁症神经再生学说认为：成年海马的新生神经元在情绪控制和抗抑郁效应中发挥重要作用，但神经再生在抑郁发生/抗抑郁效应中的角色及其机制仍不清楚？本项目拟采用转基因鼠策略，结合光遗传学技术、电生理记录以及动物行为学等技术，阐明成年海马神经再生是否通过遗忘机制发挥抗抑郁的作用和机制，为揭示抑郁发生机制、寻找快速抗抑郁新方法提供新思路。

抑郁症是最为常见的心境障碍；以其高发病率、高复发率以及自杀倾向，已经成为一个严重危害人类生命与健康的公共卫生问题。目前抑郁症防治的关键科学问题是阐明抗抑郁新机制，寻找快速抗抑郁药。抑郁症神经发生学说认为：海马是学习、记忆、遗忘和情绪控制的重要脑区，成年海马的新生神经元在情绪控制和抗抑郁效应中发挥重要作用，但神经再生在抑郁发生/抗抑郁效应中的角色及其机制仍不清楚？ . 本项目使用习得性无助抑郁模型（LH）和自由跑步抗抑郁动物模型，研究发现跑步促进成年神经发生，逆转LH小鼠抑郁样行为及LH导致的成年海马神经发生降低；使用FosCreER+/-;RosaLSL-tdTomato+/-鼠标记抑郁恐惧应激神经元和在体光纤钙信号技术，发现与不跑步组相比，跑步促进成年海马神经发生组，其抑郁恐惧应激c-fos阳性神经元在体钙活动显著降低；使用FosCreER+/-;RosaLSL-tdTomato+/-鼠和逆行病毒标记技术，发现跑步组c-fos阳性与逆行病毒双标神经元的数目减少，提示跑步通过成年海马神经发生减弱抑郁应激神经元的DG-CA3投射；进一步使用X射线、FosCreER+/-;RosaLSL-tdTomato+/-鼠和逆行病毒标记技术，X射线抑制海马成年神经发生及跑步抗抑郁效应，发现与跑步组相比，X-Ray照射组c-fos阳性与逆行病毒双标神经元的数目增加，提示X-Ray杀死新生神经元，减少了新生神经元对原有抑郁应激反应神经元的DG-CA3环路的削弱作用，从而减少甚至逆转小鼠的跑步抗抑郁样效应；以上结果提示抑郁应激事件可在海马DG-CA3环路建立记忆投射，促进成年海马神经再生，竞争性加入现有的DG-CA3环路，削弱应激事件的神经投射，进而产生遗忘，发挥抗抑郁效应；揭示了神经发生抗抑郁新机制，为研发新型抗抑郁药物/疗法提供科学依据。