长非编码RNA LINC00518调控三阴性乳腺癌自噬的分子机制研究

Triple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by higher rates of recurrence, metastasis and worse prognosis. So far, there is no specific clinical guidelines for treating TNBC. So it is of great clinical significance to identify new target in regulating TNBC. Long noncoding RNAs (lncRNAs) constitute an important part in transcriptome and regulate various biological processes. In pretest results, we identified a new lncRNA LINC00518 with higher expression in MDA-MB-231 cells, and knockdown of LINC00518 could decrease cell autophagy and viability. However, the action mechanism has not yet been clarified. Autophagy became a potentially interesting anticancer target, and TNBC cells displayed higher autophagy level. Bioinformatics prediction indicated LINC00518 could act as miRNA sponge, of highest binding capacity with miR-608, and then miR-608 could target GIT1. GIT1Knockdown of LINC00518 could increase and decrease miR-608 and GIT1 level, respectively. Therefore, we hypothesized that LINC00518 could act as competing endogenous RNA, with decoy activity for miR-608, and by sequestering miR-608, increased the level of the miR-608 target, GIT1, and then promoted autophagy in TNBC. In this research, we will verify our hypothesis, and provide new target and evidence for treating TNBC.

三阴性乳腺癌(TNBC)是转移和复发率较高、预后较差的乳腺癌，目前没有针对的治疗指南，因此发现调控TNBC的新靶点有重要的临床意义。长非编码RNA(lncRNA)是转录组的重要组成部分，参与调控多种生物学过程。预实验发现lncRNA LINC00518在TNBC细胞中高表达，敲低LINC00518会抑制细胞自噬和增殖，但其机制尚未搞清。自噬作为肿瘤治疗的靶点，TNBC自噬水平较高。预测发现，LINC00518作为miRNA的海绵体，结合miR-608，miR-608会靶向GIT1。GIT1与mTOR结合，抑制mTORC1形成，可能参与自噬。敲低LINC00518分别上调和下调miR-608和GIT1的水平。因此我们提出假设：LINC00518作为ceRNA，结合miR-608，抑制miR-608作用，上调GIT1表达，促进TNBC自噬及增殖。我们拟通过证明该假设，为治疗TNBC提供新线索。

三阴性乳腺癌(TNBC)是转移和复发率较高、预后较差的乳腺癌，目前没有针对的治疗指南，因此发现调控TNBC的新靶点有重要的临床意义。长非编码RNA（lncRNA）是转录组的重要组成部分，能够参与调控多种生理和病理学过程，包括肿瘤。我们的研究表明lncRNA LINC00518在TNBC细胞和组织中高表达，原位杂交结果显示LINC00518主要定位于乳腺癌细胞质中。敲低和过表达LINC00518后会分别抑制和促进TNBC细胞的增殖和迁移。进一步分析发现LINC00518的表达与激素受体ER和PR的表达存在负相关，在TNBC细胞中敲低LINC00518后会促进ER和PR的表达，提示LINC00518与乳腺癌不同亚型之间的相关转化有关，为TNBC的治疗提供了新的线索。另外，我们还在本项目的资助下完成了脂肪因子SFRP5对乳腺癌转移的作用机制研究以及蛋白酪氨酸激酶PTPN1在乳腺癌发生中的作用，发表SCI论文2篇，从而为乳腺癌的分类治疗和预防提供了科学依据。