应用单细胞RNA测序揭示人表皮朗格汉斯细胞亚群的发育及其功能

Langerhans cells (LCs), only antigen presenting cells located in epidermis, play different roles in skin diseases by inducing different types of immune responses, including immunity and tolerance. However, the detailed mechanisms are still unclear. Using a single cell RNA sequence technology, our recent preliminary data indicated that epidermal LCs in the human and mice may have different subsets. Here, we hypothesize that LCs are a heterogeneous population and that different LC subsets may have different immune function, which maintains skin immune balance and regulates skin disease development. To test this, we will further identify the different functional LC subsets, and then test their embryonic development during different pregnant stages. Finally, we will test if different subsets of LCs could be derived from CD34+ hematopoietic stem cells. Our study will not only enhance our understating of LC immune function, but may also identify potential therapeutical targets for skin disease treatment.

朗格汉斯细胞（LC）作为表皮中唯一的抗原提呈细胞，通过启动免疫反应或诱导免疫耐受维持着皮肤免疫平衡，调控着皮肤病的发生与发展，但具体机制尚不清楚。我们前期预实验应用单细胞RNA测序（sc-RNA-seq）技术发现正常人及小鼠表皮均存在不同亚群的LC。据此，我们提出科学假说，不同亚群的LC可能具有不同的免疫功能，在皮肤免疫中可分别启动免疫反应或诱导免疫耐受，参与了皮肤免疫维稳或疾病的发生。本项目将继续采用sc-RNA-seq技术并结合现代免疫学和生物信息学技术，进一步证实不同功能成人表皮LC亚群的存在；通过研究不同妊娠时期胚胎或胎儿表皮LC探讨表皮不同LC亚群的发生和发育；以及通过研究体外诱导CD34+ 干细胞分化为LC探讨应激状态下LC亚群的存在及其功能。此研究不仅丰富了LC启动免疫反应及诱导免疫耐受的理论，也将为寻找免疫相关性皮肤疾病的治疗新靶点奠定基础。

皮肤是是人体最外部屏障，皮肤中免疫细胞构成的免疫网络发挥了重要作用。近年来，基于谱系示踪和细胞发育图谱等技术，小鼠皮肤免疫细胞的起源、发育及功能特征已有较多研究；但目前为止，对于人类胚胎期皮肤中免疫系统发育的动态过程尚存诸多未知。最新研究发现，免疫细胞介导的胚胎时期细胞程序在成人炎症性皮肤病中再次出现，这对我们重新认识疾病发生发展有重要的启示意义。因此，深入阐明胚胎期皮肤免疫细胞发育的动态过程及分子特征，有望为解析皮肤免疫疾病发病机制及识别新的治疗靶点提供依据。本研究第一部分对来自人类胚胎期10周到17周皮肤的免疫细胞进行了高精度的单细胞转录组测序分析，首先系统鉴定了妊娠早中期人类胚胎皮肤发育过程中免疫细胞群各自独特的基因表达模式及其在不同发育时期的表型特征，充分显示细胞亚群异质性；其次，揭示了人类胚胎皮肤发育过程中免疫细胞的动态变化特征；最后，展现了代谢重编程及关键转录因子转换在人类胚胎皮肤发育过程中免疫细胞的组织特化和分化成熟中的调控作用。该研究为我们深入探讨胚胎时期的细胞程序在成人皮肤疾病中再现的发病机制及识别皮肤免疫疾病新的治疗靶点等提供了重要线索。.皮肤作为机体防御外来病原微生物侵袭及个种有害因素伤害的第一道防线，其免疫监视系统精密而高效。朗格汉斯细胞（LC）作为表皮中唯一的抗原提呈细胞（APC），在监视表皮接触的外来病原微生物及危险信号，诱导有效的免疫应答过程中扮演着重要的角色。LCs的数量和成熟度在皮肤老化过程中显著减少和降低，这与衰老相关的皮肤疾病密切相关。然而，LC特征随年龄增长而变化的原因尚不清楚。本研究通过Tfam fl/fl and CD11cCre Tfamfl/fl小鼠并结合生物信息学分析，发现TFAM介导的线粒体稳定性在LC稳态维持和功能发挥重要作用。这些结果有助于阐释衰老皮肤疾病发生率显著上调的机制。