蛋白精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）在扩张型心肌病中的功能研究

As abnormal cardiac homeostasis contributes to various heart diseases including dilated cardiomyopathy, the investigation of the mechanism of cardiac homeostasis maintenance is of great importance to prevent and treat heart diseases. The dysregulation of arginine methylation is closely related with cancer, neurodegenerative disease and metabolic disease, but the in-vivo function and mechanism of arginine methylation in cardiac homeostasis maintenance remains unknown. In this project, we would generate cardiomyocyte-specific knockout mice to investigate the physiological role of Prmt5 in vivo. High throughput RNA-sequencing would be performed to elucidate the mechanism of Prmt5 in heart. Finally, we would modulate Prmt5 expression to treat the mouse model of dilated cardiomyopathy. The project would help to elucidate the significant function of Prmt5-mediated arginine methylation regulation in cardiac homeostasis, and provide new theoretical basis for therapy of dilated cardiomyopathy and heart failure.

心脏稳态失衡会导致包括扩张型心肌病在内的各种心脏疾病，心脏稳态维持机制的研究对于预防和治疗心脏疾病意义重大。精氨酸甲基化异常与肿瘤、神经退行性疾病、代谢疾病的发生密切相关，然而其在体内维持心脏稳态的功能知之甚少。本课题旨在研究蛋白精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）在心脏稳态维持中的功能和机制。通过构建心肌细胞特异性Prmt5敲除小鼠，在体内研究Prmt5维持心脏稳态的生理功能；利用高通量测序等手段筛选Prmt5调节的重要分子，揭示其发挥功能的分子机制；最终通过调控Prmt5表达进行治疗试验，评价Prmt5能否为心脏疾病治疗提供新的可能。本研究将有助于了解Prmt5介导的精氨酸甲基化调控在心脏稳态维持中的重要功能，进一步完善扩张型心肌病的发病机制研究，并为扩张型心脏病及心衰的治疗提供新的理论依据。

蛋白O-GlcNAc糖基化在扩张型心肌病（DCM）中的作用尚不清楚。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的II型精氨酸甲基转移酶，但其在调节蛋白O-GlcNAc糖基化方面的功能尚未被研究。心肌细胞特异性Prmt5敲除小鼠发生扩张性心肌病。机制上，Prmt5缺失通过抑制O-GlcNAc水解酶Oga的转录并触发其异常剪接来抑制OGA的表达。在Prmt5基因敲除小鼠中，利用表达编码正确剪接Oga的AAV9进行基因治疗能够使心脏蛋白O-GlcNAc糖基化水平恢复正常，并部分挽救DCM。我们的数据表明，蛋白O-GlcNAc糖基化的失调促进DCM的发生，并揭示了PRMT5调节蛋白O-GlcNAc糖基化以维持心脏稳态的新功能，提示靶向PRMT5-OGA轴可能是治疗DCM的一个潜在策略。