靶向肿瘤乏氧区的智能载药体系的构建及其抗肿瘤作用研究

Hypoxia is an inherent feature of the majority of solid tumors，which can increase the resistance of tumor cells to radiotherapy and chemotherapy，promote tumor angiogenesis and lead to poor prognosis．Therefore，targeting the hypoxic tumor cells has become a spot in cancer therapy. However, the dense extracellular matrix, high interstitial fluid pressure and irregular blood supply often serve as physical barriers to inhibit penetration of drugs or nano-drug across tumor blood microvessels into hypoxia regions. Therefore, it is of great significance and highly desirable to improve the efficiency of hypoxia-targeted therapy. In this project, we have developed a new hypoxia-targeted drug delivery system by conjugation of mesoporous silica-coated gold nanorods onto non-toxic and metabolic glycan labeled photosynthetic bacteria via a bioorthogonal click reaction. By taking advantage of the near-infrared (NIR) chemotaxis and facultative aerobes of photosynthetic bacteria, the delivery system can specially accumulate in the hypoxia regions for combined phototherml-chemotherapy. Based on the successful construction of the smart carrier, we will systematically investigate the hypoxia-targeted therapy. This proof of concept is of great significance and may open the door to a new generation of carrier systems in the field of hypoxia-targeted drug transport platform．

乏氧是多数实体瘤的固有特征之一，可增加肿瘤细胞对放化疗的耐受性、促使肿瘤血管生成，是重要的不良预后因素。靶向杀伤肿瘤内的乏氧细胞成为肿瘤治疗的热点。然而，乏氧组织致密的细胞外基质、高的组织间流体静压以及不正常的血液供应导致传统的药物分子和纳米药物很难到达乏氧区域。因此，如何提高肿瘤乏氧的靶向治疗效率成为迫切需要解决的重要科学问题。基于此，本课题拟将介孔硅包覆的金纳米棒（AuNR@MSN）通过生物正交“Click”反应与无毒的、代谢物标记的光合细菌进行连接，利用光合细菌近红外光趋化及厌氧的特性，实现近红外光辅助的肿瘤乏氧靶向光热-化学联合治疗。在验证智能载体成功构建的基础上，系统研究载体的肿瘤乏氧靶向及杀伤效率。以光合细菌作为纳米药物的靶向基团，将显著提高对乏氧细胞的靶向及治疗效率，为基于乏氧靶向的药物传递体系的研发开辟了新的途径，具有重要的研究意义。

实体瘤的乏氧问题一直被认为是肿瘤产生放疗、化疗耐受性的主要原因之一，也是完成肿瘤治疗后又发生复发和转移的潜在根源。鉴于此，针对乏氧区的肿瘤治疗越来越受到人们的重视。虽然纳米技术的发展为乏氧肿瘤的治疗带来了新的机遇，并显示出更好地肿瘤靶向性，但多数纳米药物仍然无法有效的进入乏氧区域。因此，申请人尝试开发一种具有自驱动能力的乏氧靶向载体来提高肿瘤治疗效率。鞭毛细菌自身具有自驱动力，并且可以通过对物理或化学刺激的响应实现自主趋化运动。氧气含量低的环境是许多厌氧菌或兼性厌氧菌理想的栖息地，已经被开发用于癌症治疗，并且取得了突破性的进展。但仍然面临许多问题：大多数厌氧菌毒性较高，需进行降毒处理；为实现更有效的治疗，需进行复杂的遗传修饰或引入其他治疗剂；将治疗基因导入细菌时遗传不稳定。基于此，申请人选用光合细菌既作为靶向载体，同时作为光热治疗剂用于乏氧肿瘤的治疗。光合细菌是兼性厌氧菌，有鞭毛，由于光合细菌的获能过程是厌氧过程，所以它可以在光照厌氧条件下生长，因无毒和无致病性的优点，常被用作饲料添加剂。本项目所选用的光合细菌在800~810 nm和830~890 nm处具有强吸收带，而且发现近红外光更有利于光合细菌的增殖，进而证明了光合细菌具有近红外光趋化能力。此外，更重要的是申请人首次发现光合细菌自身能够将吸收的近红外光转化为热，无需后续进行修饰即具有较强的光热能力，其光热转化效率高于20%。这一发现解决了肿瘤细菌治疗面临的治疗效果弱、需要进行降毒处理以及通过复杂的化学手段引入治疗剂等问题。本项目的研究为乏氧肿瘤的治疗提供了新的方法和途径，无毒、乏氧靶向、自身光热特性的光合细菌具有巨大的临床应用前景，为根治肿瘤提供新的科学依据，具有重要的科学意义。